AKCİĞER KANSERLERİNDE RADYOTERAPİ
Prof.Tbp.Kd.Alb.Yücel
PAK
Akciğer
kanserinin tedavisinde başvurulan ana yöntemlerden biri de radyoterapidir. Radyoterapi; iyonizan radyasyonun kanserli doku
bölgesine uygulanması yoluyla kanserli dokunun tedavisidir. Radyoterapide
istenen ideal amaç kanserli dokuyu tamamen yok ederken çevresindeki normal
dokulara en az zarar vermektir. Çünkü;radyasyon normal doku ile tümör dokusuna
aynı şekilde etki etmekte ve iyonizan radyasyonun zararları irreversibl
olmaktadır.
AKCİĞER KANSERİNDE
TEDAVİ:
Akciğer
kanserleri tedavisinde başvurulan 3 ana
tedavi yöntemi vardır:
1- Cerrahi 2- Radyoterapi 3- Kemoterapi
Akciğer
kanserlerinde tedavi ; onkolojik prensiplere uygun olarak saptanan endikasyona
göre bu üç yöntemden biriyle, bazen ikisi veya üçü arka arkaya veya birlikte
uygulanmaktadır.
TEDAVİ ŞEKLİNİN SEÇİMİ:
Akciğer kanserli
bir hastanın tedavisine karar verilirken ;doğru bir karar verebilmek için
kesinlikle bilinmesi gereken temel bazı
bilgilere ihtiyaç vardır.
1-Histopatolojik
kesin tanı:
Histopatolojik
tanı tümörün benign veya malign olduğunu ortaya koyar. Benign ve malign
tümörlerin tedavisi farklıdır. Ayrıca histopatolojik hücre tiplerine göre
kanserlerin kliniko-patolojik davranışları farklıdır. Akciğer kanserlerinden small
cell akciğer kanseri ile non-small cell kanserlerin klinik gidişleri ve
prognozları farklıdır. Dolayısıyla tedavileri de farklıdır.
Histopatolojik tanı, bunun yanında, radyasyon onkoloğuna o tümörün
radyosensitif veya radyoküratif oluşu hakkında bilgi vererek tedavi kararını
etkilemektedir.
2-
Tümör yayılımının araştırılması ve evreleme:
Kanserler
primer olarak bir hücre grubundan çıkar ve lokal yayılım yaparlar(T). Sadece
lokal olarak kalmayıp başlıca iki ana yolla metastaz yapar. Lenfatik yolla lenf
nodüllerine, genellikle bölgesel lenfatiklere yayılım yapar. Ancak uzak lenf
nodlarına da yayılım görülebilir(N). Tümörün diğer bir yayılım yolu kan yoluyla
olur ve uzak metastaz yapar(M).Bu nedenle hastalarda tedavi kararı verilmeden önce kanserin yayılımının tam olarak
belirlenmesi ve evrelenmesi gereklidir.Çünkü her kanser türünün evresine göre
tedavisi değişmektedir.
3-
Hastanın genel performansı ve durumuna göre tedavi endikasyonu
değişebileceğinden her hastanın
bireysel olarak yeniden değerlendirilmesi gereklidir.
AKCİĞER KANSERİNDE TEDAVİ:
Akciğer
kanserlerinde tedavi hitopatolojik tanısının
SMALL CELL( Küçük hücreli) ve NON SMALL CELL (Küçük Hücreli
Olmıyan) oluşuna göre farklı
uygulanır.:
KÜÇÜK HÜCRELİ OLMIYAN AKCİĞER
KANSERİ (KHOAK ) ‘NDE RADYOTERAPİ :
Erken
evre KHOAK ‘de en seçkin tedavi cerrahidir. Bu tedavide hedef tümörlü
dokunun tam çıkarılması ve hastalıksız dokunun korunmasıdır. T1-T2 tümörlü
hastalarda rezeksiyon yapılanlarda lokal nüks oranı belirgin şekilde azdır.
Ancak tüm akciğer kanserli hastaların sadece %30’u klinik olarak operabldır.
Bunların yarısı ise cerrahi uygulama sırasında unrezektabl bulunur. Bunun
dışında özellikle bazı yaşlı hastalar operabl olmalarına rağmen medikal
kontrendikasyon nedeniyle operasyona alınamazlar. Akciğer kanserli hastalarda,
mediastinal lenf bezlerinde %25-50 oranında metastaz olasılığı nedeniyle
cerrahi uygulama yeterli olamamakta, dolayısıyla radyoterapi uygulamasına gerek
duyulmaktadır.
Akciğer
kanserli hasta tedavisinde radyoterapinin rolü 2 kategoride toplanabilir :
1-
Radikal(Kesin tedavi): Sadece radyoterapi ile veya diğer yöntemlerle kombine tedavi
2-
Palyatif ve semptomatik tedavi
Kür elde etmek amacıyla tek başına küratif(radikal), semptomların
giderilmesi amacıyla palyatif, başka yerlerde hastalığın çıkmasının önlenmesi
amacıyla proflaktik, tümörü küçülterek cerrahi ile kolay çıkarmak için
preoperatif (neoadjuvan) , mikroskopik hastalığın kontrolü için postoperatif
(adjuvan) olarak uygulanır.
Radyoterapi uygulaması klasik olarak günde 1 defa (fraksiyon), haftada
5 gün yapılmaktadır. Radyoterapinin etkinliğini artırmak için değişik
fraksiyonasyon şemaları kullanılabilir :
1.Konvansiyonel RT : Haftada 5 gün,günde tek fraksiyon ve günlük
doz 1.8-2 Gy olarak verilir(26).
2.Split Course (SC) RT : Radyoterapi uygulaması genellikle
süreklilik gösterir. Ancak Split kurs’ta
tedaviye bir süre ara verilir ve sonra tekrar devam edilir(19).
3. Hiperfraksiyone RT : Günde 2 veya daha çok sayıda tedavi
verilir.Fraksiyon başına verilen doz miktarı düşürülürken aynı sürede verilen
doz miktarı artar.
4. Hızlandırılmış (Akselere) RT : Bu yöntemde toplam tedavi süresi
azaltılırken fraksiyon başına düşen doz
değişmez(3).
5. Sürekli(Continue) Hiperfraksiyone Akselere Radyoterapi(CHART) :
Günde 3 fraksiyon ve fraksiyon başına 1.5 Gy doz verilmesidir.Toplam tedavi
süresi ardışık 12 gün dür.
6. Akselere eşzamanlı Ek dozlu Radyoterapi (Accelerated Concomittant
Boost) : görülebilen tümör volümü üzerine günlük eşzamanlı daha yüksek
dozlar verilir(36).
EVRELERE GÖRE TEDAVİ
Evre I-II akciğer kanserinde küratif RT:
Evre I-II
hastalıkta standart tedavi cerrahi olmakla birlikte cerrrahiyi reddeden veya
tıbben operasyoa uygun olmıyanlarda küratif amaçlı RT uygulanabilir. İnoperabl Evre I-II hastalıkta dikkatli bir radyoterapi ile %25 kür vardır. Bu ise
cerarahi sonuçlarına yakındır.
Tümörü
2-4 cm den küçük iyi performanslı olgularda 60 Gy üzerinde RT verilirse
cerrahiyla karşılaştırılabilir sonuçlar elde edilebilir ve küratif RT
morbiditesi kabul edilebilir olup iyi
lokal kontrol ve sağkalım oranları sağlanabilir (2,34,35). Evre I-II olgulara
KT eklenmesi hem hastalıksız hemde genel sağkalıma katkısı gösterilmemiştir
(2,3).
Lokal ileri KHOAK lerinde küratif
RT:
Lokal
ileri KHOAK de RT standart tedavidir. Tek başına RT uygulaması uzun süreli sağkalımı etkilemez ,ancak
ekonomik ve yaşam kalitesini artırıcı etkisi ön plandadır. Kemoterapi’nin
eklenmesi sağkalımı artırmasına karşın toksisiteyi artırır(26).
İlerlemiş rezektabl olmayan
lokoregional hastalık/ Evre III ‘te tedavi:
Bu evrelerdeki hastaların
%60-70’inde hiler, parahiler, paratrakeal, mediastinal ve subkarinal lenf
bezlerinde metastaz vardır. Hayati organlara yakınlığı ve mediastinal lenf
bezlerine metastaz nedeniyle inoperabldırlar. Bunlarda uygulanan radikal radyoterapi
ile lokal tümör kontrol oranı %55 ile %63 ,
5 yıl yaşayanların oranı ise %5-8 arasındadır.
a-
Preoperatif radyoterapi: Büyük
tümörlerin rezektabilitesini kolaylaştırmak, rezeksiyon sınırlarının
negatifliğini sağlamak, cerrahi sırasındaki seeding’i önlemek ve hipoksiye
bağlı radyorezistanslığı önlemek amacıyla düşük dozlarda radyoterapi
kullanılabilir.Bu modalitenin dezavantajı cerrahi evreleme olmaksızın ve
tümörün anatomik tam yayılımının bilinmeden tedaviye başlanması ve
postoperatif komplikasyon riskinin yüksek oluşudur. Akciğer kanserli hastalarda
rezektabilite şansını artırmaktadır. Ancak sağ kalıma katkısı fazla değildir.
Sadece pancoast tümörlerinde sonuçlar daha iyidir. Pancoast tümörlerinin büyümeleri yavaş, metastazı
daha azdır. Ancak bu tümörlerin yakınlıkları nedeniyle kemik, organ ve sinir
yayılımları erken olduğundan ameliyat edilme şansı çok düşüktür. Bunlar genellikle yassı epitel ve adeno kanserlerdir. Superior sulkus
bölgesinden çıkan tümörler, torasik kaburgaları ve brakial pleksus ile servikal
sempatik siniri invaze ederler. Bunlarda klasik uygulama yöntemi preoperatif
radyoterapidir. Radyoterapiden sonra maksimal genişlikte bir rezeksiyon
yapılır. Bu yaklaşımla hastaların %35’inde 5 yıllık sağkalım sağlanabilir. Bu
tümörlere ayrıca intraoperatif olarak radyoaktif madde implantasyonu
yapılabilr. Bunlarda sadece küratif radyoterapi ile %24 oranında 5 yıl yaşam
sağlanmaktadır. Bu hastaların %86’sında ağrı palyasyonu başarılabilmektedir.
b- Postoperatif
Radyoterapi : Ameliyat sonrası ekilen hücrelerin veya kalıntı tümör ve
lenfatiklerin sterilizasyonu amacıyla yapılır. Evre I nodül metastazı olmayan
ve küratif rezeksiyon yapılan hastalarda postoperatif radyoterapinin yaşam
süresini uzatmada katkısı görülmemektedir. N1-2 mediastinal nodül metastazlı
olgularda küratif rezeksiyon yapılan olgularda postoperatif radyoterapi
uygulananlarda 5 yıl yaşam %30, yapılmayanlarda %2’dir. Postoperatif
radyoterapinin tercih edildiği hastalar, nüks açısından riskli olanlardır.
Bunlar kalıntı tümörü olanlar, göğüs duvarı invazyonu, damar ve bronş kenarına
invazyonu olanlar ile lenfatik kanalda embolizasyonu olan hastalardır. Küçük
hücreli olmıyan akciğer kanseri (KHOAK)
inde postoperatif radyoterapinin yeri
tartışmalıdır. Tam rezeksiyon uygulanan T1-2, No olgularda postoperatif RT nin yararı
gösterilmemiştir. Van Houtte ve ark.
nın (4) çalışmasında T1-2 No olgularda postoperatif RT nin lokal nüsleri
önliyemediği ve sağkalım avantajı yaratmadığı , hatta T2 No olgularda sağkalımı azalttığı gözlenmiştir. Sadece tam
rezeksiyon uygulanamıyan T1-2 No olgulara postoperative RT önerilmektedir. Lung
Cancer Study Group un prospektif
çalışmasında Epidermoid kanserli 102 sadece rezeksiyon, 108 tam rezeksiyon + 50
Gy postop RT ile mukayesede RT eklenmesinin genel sağkalımı etkilemediği ,
ancak nüks oranını % 21 den %1 e düşürdüğü görülmüştür. Lokal nüksün önlenmesi
hayat kalitesini artırdığından bu evredeki olgulara postop RT
önerilmektedir(3,4).Epidermoid histolojide lokorejyonel nüks uzak
metastazlardan daha önemli olduğundan postop RT nin faydasının daha fazla
olması beklenir(5).
LCSG un
prospektif çalışmasında aynı taraf mediasten lenf nudu (+) 44 olguda yapılan
çalışmada RT uygulanan grupta nüks %27 iken uygulanmıyanda %59 du. Bu evredeki olgulara genel sağkalım
etkisi olmaksızın hastalıksız sağkalımı artırdığından RT önerilir(1,2).Postop
RT sahası hiler ve mediastinal lenf bezlerini kapsar ve 50 Gy doz yeterlidir.
Eğer mikroskopik kalıntı varsa 10-15 Gy
ek doz verilir, paryatal plevra invazyonu varsa tümör yatağının RT alanına
sokulması önerilir.
c- KEMORADYOTERAPİ:
RT, evre III inoperabl KHOAK için uzun yıllar standart
tedavi rejimi olarak kabul edilmiştir. Yalnız RT ile median
sağkalım 8-10 ay , 2 yıllık sağkalım %10-20, 5 yıllık sağkalım ise % 3-8 gibi
düşük orandadır. (2,52,44,45). Bu ise yeni tedavi rejimlerini RT ya kombine
etme gereğini doğurmuştur.Lokal kontrolün RT ile sağlanacağı akciğer kanserinde
hastaların çoğu uzak metastazdan ölmektedir. Sistemik tedavi ile sağkalımı
artırmada en sık kullanılan KT ajanları Cis-platin, etaposid, mytomycine-C,
Ifosfamide olup paklitaksel,docetaksel, gemsitabin, topatecan, edatreksat gibi
yeni ilaçların da kulanımı artmaktadır. İndüksiyon KT adı verilen uygulamada
radikal RT öncesi, KT ile tümörde küçülme sağlanarak, lokal kontrolü artırım
dolaşımdaki mikrometastazların yokedilmesi amaçlanmaktadır. RT sonrası adjuvant
verilen KT de ise avantaj tümöre RT nin hemen uygulanmasıdır. Ancak bu
tedavide dezavantaj sistemik tedavinin gecikmesidir. Eşzamanlı tedavi ,bu
ikisinin birlikte uygulanması olup avantajı KT nin radyosensitizer etkisiyle
neoplastik dokularda RT nin sitotoksik etkisini artırmasıdır(10,11,12,41).
Lokal ileri inoperabl
KHOAK de kemoradyoterapi:
Kemoradyoterapinin
rasyoneli primer tumor kontrolünün artırılması ve uzak metastazların
azaltılmasıdır.
Ardışık
uygulanan KT,RT randomize çalışmasında Mattson ve ark. SC 55 Gy RT ,1. gruba 2 kür CTX 400 mg/ m2 , CP 40 mg/ m2 ,
adriamicine 40 mg/ m2 KT kombinasyonu
sonu RT vermiş , sonra 6 kür daha KT vermiştir. 2. gruba ise sadece RT vermiş .
Total tumor cevabı , local başarısızlık , uzak metastaz aranları, medyan
sağkalım ve toksisite açısından fark bulunmamıştı(22). CALGB çalışmasında 2 kür
KT sonrası 60 gy RT, 2. gruba ise sadece RT verilmiş, Tümör yanıtı açısından 1.
grup %56, 2. grup % 43 ,local başarısızlık oranı aynı, medyan sağkalım 1. grup
13.8 ay, 2. grup 9.7 ay , 1,2, 3, 5 ve 7 yıl sağkalım % 54,26,23,17,13 ve 2. grupta % 40,13,10,6,6 olrak bulunmuştur.Bu
çalışma sonucu CP li indüksiyon KT si ve RT nin Evre III te standart tedavi
olması önerilmiştir(14,42). RTOG ve ECOG randomize çalışmasında :1,2,3
yıllık sağkalım oranları ve medyan sağkalım KT ile kombine RT kolunda %
60,32,15,ve 13.8 ay, konvansiyonel RT kolunda % 46,19,16,11.4 ay, HRT kolunda % 51,24,13,ve 12.3 aydır.
Kombine kolda sağkalım oran ve süresi daha iyidir(15,41)
Fransadan bildirilen çok merkezli randomize çalışmada 93
,1. gruba 3 kür Vindesine (1.5 mg –m2 , 1., 2.gün) Lomustine (50 mg / m2 2. gün ve 25 mg/ m2 3 gün), CP (100 mg/m2,
2.gün), cyclophospamide (200 mg /m2 ,3,4 günlerde) ile kombine KT sonrası 65 Gy
(2.5 Gy/f) RT, RT yi takiben 3 kür daha KT verilmiş; 2. gruba ise sadece aynı
doz ve fraksiyonda RT uygulanmıştır. Medyan sağkalım süresi RT grubunda 10 ay
iken , KT grubunda bu sure 12 ay olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada uzak
metastaz oranının RT grubunda KT grubuna göre 2 kat daha fazla olduğu ve KT nin
local kontrolü etkilemediği sonucuna varılmıştır.(1 yıllık lokal kontrol oranı
RT grubunda % 0.17 kT grubunda 0.15 ). Kombine RT ile KT uygulamalarının uzak
metastaz görülme oranlarını azalttığı, en azından görülme süresini uzattığı
saptanmıştır. Tedavi toksisitesi olarak hematolojik yan etkiler KT grubunda
daha fazla gözlenirken, bir olguda derece 4 nörolojik toksisite, bir olguda
derece 5 nofrolojik toksisite görülmüştür.Ciddi özofajit, dermatit pnömoni
oranları bakımından 2 grup arasında fark bulunmazken, ciddi kilo kaybı
oranlarının ,KT grubunda 2 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir.Neoadjuvan
Cisplatin içermiyen KT kombinasyonu uygulayan The North Central Cancer
Treatment Group un (NCCTG)(16) 121 olguluk randomize çalışmasında KT ile
kombine RT ile sadece RT karşılaştırmasında medyan progresyon ve medyan
sağkalım süreleri ,hem local hemde uzak başarısızlık oranı arasında fark
gözlenmezken, KT kolunda myelosupresyon
oranlarının daha yüksek olduğu saptanmıştır.Trovo ve ark. nın (53) bildirildiği
randomize çalışmada da RT ile KT nin sadece RT ye üstünlüğü olmadığı
gösterilmiştir.
Son yıllarda Cisplatin veya
carboplatinin yeni ilaçlarla
kombinasyonu ile standart kombinasyon
olarak kabul edilen cisplatinle etaposide veya teniposide veya vindecine
karşılaştıran randomize çalışmalar yayınlanmaya başlamıştır.İlk bildirilen
çalışmalarda cisplatin, vinorelbine kombinasyonunun sadece cisplatine , sadece vinerolbine ve cisplatine vindesine
kombinasyonuna gore sağkalım avantajı olduğu gösterilmiştir. ECOG çalışmasında cisplatin ile birlikte 24
saaatlik paksitaksel infizyonu cisplatin, etaposide üstünlüğü
gösterilmiştir(18). Bununla birlikte EORTC çalışmasında cisplatin ile 3
saaatlik paclitaxel infizyonyla,
cisplatin ,teniposide kombinasyonuna benzer sonuçlar elde edilmiştir (44,46).
CALGB nin faz II randomize olarak düzenlenen 9431 nolu çalışmasında , 2 kür
neoadjuvan KT (CP,gemzitabine, CP . paclitaxel, CP . VN (sonrası eşzamanlı KRT
(66 Gy ile 2 kür daha aynı şema ,ancak daha düşük doz KT uygulaması test
edilmektedir.Bu çalışmaya hasta alımı devam etmektedir. Medyan 9 aylık
takiplerin sonucunda tumor yanıtlarının değerlendirilmesinde 3 grup arasında
fark gözlenmezken, tüm olgular için medyan sağkalım 18 ay, bir yıllık sağkalım
oranı ise %66 olarak bildirilmiştir(47).
Eşzamanlı
uygulanan kemoradyoterapi sonuçları: sadece torasik RT ye karşılık
, RT ile eşzamanlı KT uygulaması tablo VII’
de verilmiştir. Cisplatinin tek ajan olarak kullanıldığı çalışmalarda
cisplatinin dozları günlük 6 mg/m2, haftalık 15 .30 mg/m2, 3 haftada bir
uygulamalarda 70 mg/m2 şeklindedir.EORTC nin bildirdiği çalışma bu modeldeki en
büyük randomize çalışmadır. 1. gruba sadece SCRT (30 Gy/ 10 f, 3-4 hafta
istirahat, ardından 25 Gy /10 f) , 2. gruba aynı doz ve fraksiyonda RT ile RT
nin uygulandığı günlerde haftalık 30 mg/m2 CP,3. gruba ise RT nişn uygulandığı
günlerde günlük 6 mg/m2 CP yapılmıştır. Sağkalım oranlarının karşılaştırmasında
sadece RT ile RT ve günlük CP uygulanan grup arasında anlamlı fark saptanırken
, haftalık CP alan grupta bu farkın olmadığı görülmüştür. Bir, 2,3 yıllık
sağkalım oranı sırasiyle 1. grupta % 46, % 13, %2, 2. grupta % 44,19,13, 3.
grupta ise % 54,26,16 olarak bildirilmiştir. Lokal kontrol oranları arasında
günlük CP alan grup lehine anlamlı fark vardır. Lokal nükssüz 1 ve 2 yıllık
sağkalım oranları 1. grupta %41, %19, 2. grupta % 42, %30, 3. grupta % 59, %31
olarak bildirilmiştir.CP uygulanan grupta total sağkalım oranlarında anlamlı
farklılığın olması local tumor kontrolünün artmasına bağlanmıştır.CP ye bağlı
bulantı kusma 2. grupta % 76, 2. grupta % 86 iken, derece 3 ve üstü bulantı kusma
oranları ise sırasiyle % 28 ile % 6 dır. Kombine uygulamalardas özofajit ,
pnömoni, dispne, öksürük gibi yan etkilerde anlamlı bir artma saptanmıştır(12).
RTOG nin 9701
protokolünde evre III unfavorable olgularda sadece RT ile kemoterapi eşzamanlılar karşılaştırılmakta
olup çalışma devam etmektedir. RTOG nin 7301 çalışmasında RT dozunun lokal
başarısızlığa etkisi araştırılmış, 40 Gy uygulananlarda % 48, 50 Gy de % 53, 60 Gy de % 56 lık tam ve kısmi yanıt vardır. Bu
çalışmada lokal nüks 40 Gy de % 44-45, 50 Gy de % 39, 60 Gy de % 33
vardır(7). RTOG nin radikal RT
hastalarında 4 çalışmada 1592 olguda
Karnofsky ‘ nin yüksek olması, plevral effüzyon olmaması, kilo kaybının
% 5 ten az oluşu, 60 yaştan genç lerde , nodal yayılım olmaması, T12 evresi iyi
prognostik faktördür(8). Blehen ve Cox
(9) RT uygulanacaklarda FVC’nin beklenenin % 45 i, FEV1 in % 40 ı CO2 diffüzyon
kapasitesi nin beklenenin % 45 i FAO2
60 mm Hg nin üzeri, Pa CO2 nin 49 mm Hg veya altı olmasını önerirler. Çünkü RT
ile hava yolu obstrüksiyonu düzelebilir ve performans iyileşebilir.
EORTC nin çalışmasında kombine uygulamalarda (RT ve günlük CP+ RT)
anlamlı farklar bulunmasına karşılık , Trovo ve ar.nın 173 hasta hastalık randomize çalışmasında,
günlük 6 mg/ m2 CP ve eşzamanlı 45 Gy (15 f toplam,5 f/hafta) ile aynı doz ve
fraksiyonda sadece RT uygulamasında medyan sağkalım süreleri (CP+RT: 14.2
ay;RT: 10.1 ay) ve genel sağkalım süreleri arasında fark bulamamışlardır. Ayrıca 2 grup
arasında nükslerin oranları ve görülme süreleri arasında fark tesbit
edememişlerdir(19). Soresi ve ark.nın 95 olguluk çalışmalarında haftalık
CP’in(15 mg/m2) sadece RT uygulamasına katkı sağlamadığı, “Hoosier Oncology
Group” un 240 hastalık randomize çalışmasında ise haftada bir,3 kez CP (70
mg/m2) uygulamasının da sadece RT ye katkı sağlamadığı gösterilmiştir .
Jeremic ve
ark(21) 169 olguluk randomize çalışmasında, birinci gruba sadece 64.8 Gy
fraksiyone RT (1.2 Gy/f,Günde 2 kez), 2. gruba aynı doz ve fraksionasyonda RT
ile eşzamanlı carboplatin (100 mg,1.2. günler/ hafta) ,ve etaposid (100
mg,1-3. günler/ hafta), 3. gruba ise aynı fraksionasyonda ve dozda RT ile
eşzamanlı carboplatin(200 mg,1. ve 2. günler/ hafta),etaposid
(100)mg,1-5.günler/2 hafta) uygulamışlardır.1.,2. ve 3. gruplarda sırayla
medyan sağkalım oranları % 39,73,50,; 2 yıllık sağkalım oranları ise% 25,35,27;
3 yıllık sağkalım oranları ise % 66,23,16 olarak bildirilmiş, 1. grupla 2. grup
arasındaki sağkalım oranlarındaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmuştur.
Akut ve geç toksisiteleri ise sadece RT ya göre KT grubunda daha yüksek olduğu
belirlenmiştir.
Avustralyadan
bildirilen çok merkezli randomize çalışmada, 204 olgu 4 farklı kolda tedavi
edilmiştir. 1. gruba konvansiyonelRT (6 hafta), 2. gruba akselere RT(60
Gy) / 30 f/3 hafta , 3. gruba KRT
nin 1. ve 5. haftasında 70 mg/m2 carboplatin 5 gün,4. gruba ise 2. gruptaki RT
ile eşzamanlı aynı doz ve sürelerde KT uygulanmıştır(22).Eniyi sağkalım süre ve
oranları KRT ile kombine KT grubunda elde edilmekle birlikte 4 farklı tedavi
kolu arasında istatistiki fark bulunamamıştır. Hematolojik toksisite eşzamanlı
KT gruplarında yüksek iken ,ART ile tedavi edilenlerde daha ciddi ve uzun
süreli özofajit gibi yan etkiler saptanmıştır. Baumann, bu çalışmaya daha fazla
hasta alınmış olsaydı, sağkalım oran ve süreleri arasındaki farkın istatistiki
anlamlılık sınırlarına ulaşacağı yönünde eleştiride bulunmuştur(115)
Cisplatinin
radyoduyarlaştırıcı etkisinin gösterilmesi, meta analizlerde (6) KHOAK’ deKT
ile kombine tedavilerin etkinliliğinin belirlenmesi ve kombinasyonlar içinde
etaposidle olanda enaz yan etki, diğer kombinasyonlara göre daha iyi tümör
yanıtı bildirilmiştir. Özetle: büyük
perspektif randomize çalışmalarda , standart torasik Rt ye tek başına CP veya
CP içeren kombine KT rejimlerinin ilavesiyle medyan sağkalım sürelerinde 2-3
aylık, 2 ve 3 yıllık total sağkalım oranlarında ise %5-15 lik sağkalım avantajı
gözlenmekte, ancak 3 yıllık sağkalım oranları tüm bu çalışmalarda % 25 i
geçmemektedir.
Kemoradyoterapi
uygulanan gruplarda toksisite oranları sadece RT gruplarına göre daha fazladır.
Neoadjuvan
KT uygulanan randomize Fransa çalışmasında, sağkalımdaki artış uzak
metastazların önlenmesine; EORTC nin günlük CP uyguladığı çalışmasında ise
lokal kontrolün artmasına bağlanmış, günlük CP uygulamalarının uzak metastazın
önlenmesine katkısı olmadığı belirlenmiştir. Kemoradyoterapi uygulanan
olguların iyi performansa sahip ve % 5 in altında kilo kaybı olan olgulardan
seçilmesi önemlidir.
KHOAK nde
sağkalım oranlarında artış sağlanabilmesi için , hem lokal kontrolün hem de
uzak metastazın önlenmesi gerekir.Optimal yol bu iki tekniğin birlikte
kullanılmasıdır.
B- Preoperatif Kemoradyoterapiler:
Evre II
olarak değerlendirilen birçok hastaya ameliyat yapılamamaktadır.Bu olgular için
sistemik KT de kullanılan ajanları preoperatif uygulıyarak, tam rezeksiyon
oranlarını artırmaya yönelik çalışmalar yapılmaktadır(24,36,53):
1.İndüksiyon KT
si: İlk denemelerde olumlu sonuçlar alınması bu çalışmaları
artırmıştır(36,53). Pisters ve ark. yüksek doz CP(120 mg/m2),vinca alkaloidi ve
mito-C den oluşan indüksiyon KT si uygulaması sonrası % 10 u tam cevap olmak
üzere% 77 oranında tümör yanıtı elde edilmiş, olguların % 60 ına tam rezeksiyon
yapılabilmiştir(33).Patolojik tam yanıt oranı ise bu hastalarda % 12 dir.Tam
rezeksiyon yapılabşilenlerde 3 yıllık sağkalım % 44,indüksiyon KT
yapılmıyanlarda ise % 8 dir. Medyan sağkalım süreleri tam rezeksiyon uygulanan
olgularda 27 ay,tüm olgularda 19 aydır. Tedavideki 2 olguda derece 5 toksisite
vardır. Burken ve ark.
benzer KT şeması ile cevap oranını % 69, tam rezeksiyon oranını % 49 ,
medyan sağkalımı ise 19 ay bulmuştur.Rosell ve ark(33)nın mito-c, ifosfamide, CP kombinasyonuyla elde
ettikleri yanıt oranı %63, rezeksiyon oranı % 77, medyan sağkalım süresi 18 ay
dır(6,8). İspanyadan bildirilen bir randomize çalışmada cerrahi ile 3 kür mito-c,
ifosfamide,cisplatin sonrası cerrahi karşılaştırılmış; heriki kola postoperatif
RT eklenmiştir. Medyan sağkalım ve hastalıksız sağkalımsüreleri KT uygulanan
grupta sırayla 26 ay ve 20 ay iken , cadece cerrahide 5 er aydır(5).
CALGB nin çalışmsında, 2 kür CP, vinblastin sonrası olguların % 63 üne
rezeksiyon yapılabilmiş ve 3 yıllık sağkalım oranı % 23 bulunmuştur.Preoperatif
değerlendirmede T1-3, N2 olan olgularda neoadjuvan KT sonrası cerrahi uygulaması
standart tedavi olarak önerilmektedir(52,44,24,48).
2. İndüksiyon KT
ile eşzamanlı RT: CP içeren KT kombinasyonları ile eşzamanlı RT ile
yapılan çalışmada Faber ve Bonomoni 40 Gy RT ile 5-FU,CP ve 40 Gy RT ile
5-FU,CP,VP uygulamalarında tam rezeksiyon oranını sırasiyle % 68,%76, medyan
sağkalımı ise 21ay ve 34 ay olarak bildirmiştir. Sağkalım oranları arasında
fark anlamlı olmayıp tedavi toksisitesi nedeniyle 4 olgu ölmüştür.LCSG 30 Gy RT
ile eşzamanlı 5-FU,CP ve 30 Gy RT ile eşzamanlı CAP uygulamalarında medyan
sağkalım sürelerini 11er ay olarak bildirmiştir.Southwest Oncology Group
(SWOG) 45 Gy RT ile eşzamanlı CP ve VP
uygulamasında tam rezeksiyon oranını % 65 olarak bildirmiştir(36,25). Milstein
RT ile eşzamanlı KT uyguladığı olgularda operabilite % 72,operasyon yapılanlarda tam rezeksiyon %86, 2 yıl
sağkalım oranı rezeksiyon yapılanlarda % 57, yapılmıyanlarda % 15 olduğu ve
sağkalım oranları arasında anlamlı fark olduğunu bildirmiştir(26). RTOG nin
9309 protokolünde eşzamanlı KT (Cisplatine,Etaposid) ve RT (preoperatif
doz) sonrası cerrahi ile sadece eşzamanlı KT ile küratif doz RT yi
karşılaştıran çalışma halen devam etmektedir.Bunun sonucu açıklanırsa N2
hastalığa cerrahinin katkısı değerlendirilebilecektir.
3. İndüksiyon KT
si sonrası RT: Skarin ve ark.ları CAP KT sini takiben RT uygulaması ile tam rezeksiyon
oranını % 88, medyan sağkalımı 32 ay
olarak bildirmiştir.Heerman ve ark CP, vindesin sonrası 30 Gy RT uygulamasında
cevap oranını %56,tam rezeksiyon oranını % 62, ve medyan sağkalım süresini 27
ay olarak bildirmiştir(36).
Bu çalışmaların
yorumu olarak preoperatif tedavi protokolü seçilirken olgu iyi
değerlendirilmeli, heriki tedavi birlikte kullanıldığında komplikasyon yüksek
olacaktır. N2 olgular neoadjuvan KT sonrası operasyona alınmalıdır. KT
rejimleri içnde mito-c olması pulmoner toksisiteyi artırmaktadır.KT programı
içinde CP mutlaka olmalı ve dozu en az 80 mg/m2 olmalıdır. Bu sonuçlara göre KT
ye RT ilavesinin tam rezeksiyon oranlarına ve total sağkalıma katlısının
olmadığı düşüncesi hakimdir.Postoperatif KT uygulanan ların ¼ ü tedaviye yanıt
vermez.Yanıt verenlerde ve tam rezeksiyon yapılanlarda bile postoperatif
nüksler sıktır ve bunların 2/3 ü uzak metastaz olarak gözlenir. Postoperatif KT
uygulamaları ile cevap oranları yüksek omakla birlikte klinik ve patolojik tam
rezeksiyon oranları % 20 civarındadır.Tam rezeksiyon oranını artırıp, genel
sağkalım süresini uzatmak için daha etkili ve toksisitesi düşük tedavi
modellerine gereksinim vardır.
Palyatif radyoterapi:
Palyatif
radyoterapinin amacı hastalığın lokal kontrolünü sağlayarak tümör yayılımını
geciktirmektir. Dolayısıyla semptomlar bir süre için ortadan
kaldırılabilmektedir.
Semptomatik
tedavi:
Amaç
tümörün lokal yayılım veya metastazlarının neden olduğu semptomları gidermektir.
Bu semptomlardan; hemoptizi, yan ağrısı ve dispne’de radyoterapi uygulaması ile
%60-80 olguda düzelme görülmüştür. Atelektazide %25, ses kısıklığında %5
iyileşme olmaktadır. Vena Kava Superior Sendromunda olguların %90’ında bir
haftada düzelme görülmektedir. Kemik metastazlarında ise %90 olguda ağrı
palyasyonu sağlanabilir. Beyin metastazlarında ise semptomlarda düzelme
olmaktadır. Ortalama sağkalım 7 aydır.
ÖZEL YAKLAŞIMLAR
1-İnterstisyel radyoterapi hastalıklı
doku içerisinde Au-198, I-125 gibi radyoaktif madde implantasyonu ile yapılır.
%60-80 lokal kontrol sağlanabilr. Pancoast tümörlerinde 5 yıllık
hastalıksız yaşam %33’dür.
2-Transbronşial Radyoterapi uygulaması fiberoptik fleksibl bronkoskoplarla
intrabronşial olarak radyoaktif madde yerleştirme esasına dayanır. Bu uygulama lokal küçük tümörü olan veya
cerrahi yada ışın tedavisi sonrası başarısız kalan hastalara uygulanır.
SMALL CELL AKCİĞER
KANSERLERİNDE TEDAVİ:
Genellikle
cerrahi uygulama yapılamaz. Çünkü bu kanserlerde ilk tanı sırasında %80 olguda
toraks dışında yayılım mevcuttur.
KHAK de
primer tedavi KT dir.Sınırlı evrede KT ye RT ilavesiyle hem sağkalım oranları
hem de lokal kontrol artar.(1,2,3). Yaygın evrede ise RT beyin metastaslarında,
obstrüksiyonlarda veya septomatik metastazlarda primer tedavi olarak
kullanılabilir. Atelektazi yapan obstrüktif lezyonlarda veya post obstrüktif
pnömonilerde başlangıçta acil RT kullanılmalıdır.
Sınırlı
evre KHAK de KT ile KT ve Rt
kombinasyonlarının karşılaştırıldığında RT ile orta derecede sağkalım avantajı
vardır. Bir meta analizde (27) kombine tedavi grubunda mortalite sadece KT ye
göre % 14 azaldığı gözlenmiştir. Bu fark 55 yaş altındakilerde daha belirgin
(%28) olmaktadır. 30 ay ve üstünde yaşıyanlarda 60 yaş altı, torasik RT
eklenmesi ve relaps olmaması prognostik iyi faktör olarak bulunmuştur(28).KHAK
de KT ve Rt yaygın olarak kullanılmakla birlikte kür oranları azdır. Tedaviye
torasik RT eklenmesi lokal başarısızlığı azaltır ve sağkalımda orta derecede
yarar sağlar. Kombine kt VE rt kullanılsa bile lokal başarısızlık, sağkalımı
uzatmak ve potansiyel kür sağlamada bir engeldir.Günümüzde kombine KT ve RT
sonuçlarını iyileştirkek için değişik uygulamalar yapılmıştır. Bunlar KT ve RT
nin eşzamanlı, RT nin erken veya geç veya RT ile KT nin alterne uygulanması
gibi yöntemlere başvurumuştur.(28,30).
KHAK de Doz ve Fraksiyonasyon: Geleneksel toraks RT dozu 30-45 Gy dir. Daha
yüksek dozda daha iyi lokal kontrol sağlandığı düşünülmektedir. Ndiksiyon KT
sonrası tam yanıt olanlarda veya eşzamanlı KT uygulananlarda 45-50 Gy , kısmi
yanıtta ise 50-54 Gy RT uygundur.(3). Son yıllarda 2 kez hızlandırılmiş rejim
uygulanmıştır. Eşzamanlı KT ile konvansiyonel 45 Gy RT günde 2 kez akselere RT
45 Gy verilen randomize çalışmada akselere olanda sağkalım daha çoktur.
Torasik RT uygulama zamanı: Murray ve ark (29) nın çalışmasında 4 yıllık
progresyonsuz sağkalım KT sonrası RT başlangıç süresi 0-2 hafta olanda % 19;
3-5 haftada % 22, 6-12 haftada % 14, 20 haftayı geçende ise % 13 tür. KT Rt
eşzamanlı tedavi ile ardışık tedaviyi karşılaştıran randomize çalışma yoktur.
Ancak faz 2-3 çalışmasına göre eşzamanlı tedavinin daha etkin olduğu yönünde
deliller vardır. Bu nedenle eşzamanlı RT+ KT standart kabul edilmektedir(30).
RT sahası: Hastalıkllı bölgenin tümü içermeli ve mümkün olan
enaz normal doku girmelidir. Önemli olan KT öncesi tümör sınırlarını
kapsamasıdır. Tümör kybulsa da primer yatağın ışınlanması lokal nüksü azaltır,
ancak sağkalıma katkısı kanıtlanmamıştır. Olguların % 80 inde lokal nüks
gözlendiğinden kür sağlamak için lokal nüksün önlenmesi zorunlu olup KT ye tam
yanıt olsa bile RT mutlaka eklenmelidir(30). Bu tümörlerin radyosensitif
olmaları nedeniyle RT sırasında hastalık similasyon grefileriyle alan kontrolü
yapılmalıdır.
Yaygın hastalıkta RT: Günümüzde klinik çalışmalar semptomatik palyasyon
dışında yaygın hastalıkta torasik RT nin yeri olmadığını göstermektedir.
Proflaktik Kranyal ışınlama: KHAK lı olguların tanısı sırasında % 10 unda
beyin metastazı mevcut olup bu olguların % 20-25 inde yaşamları sırasın beyin
metastazı gelişir. Bir çalışmada (31) tam remisyondaki olgulara PKI
yapılmasının hem genel hem de hastalıksız sağkalımı uzattığı gösterilmiştir. 4 farklı toplam RT
dozlarında 8Gy,24-25Gy,30 Gy ve 36-40 dozları ile daha yüksek dozlarda olan
karşılaştırıldığında yüksek dozlarda
riskin azaldığı ancak genel sağkalımı etkilemediği gösterilmiştir(31).PKI
yalnız tedaviye tam yanıt veren KHAK de yapılmalıdır. Radyoterapi fraksiyonları
2-3 Gy 2-3 haftada total 24-30 Gy olmalıdır. KT verildiği günlerde veya kürler
arasında verilmemeli, mümkünse kemoterapi bitince vermelidir. Hastalık remisyonda olduğunda profilaktik olarak beyin yanında mediastinal radyoterapi uygulanabilir.
Sınırlı erken evrede tedavi:
Kemoterapi
tercih edilen tedavi şeklidir.Sadece çok küçük periferal nodül büyüklüğünde
iken cerrahi düşünülebilir. Bunlarda radyoterapi uygulanırsa 1/3 olguda tam
cevap, 1/3 olguda parsiyel cevap, %11 olguda 2 yıl yaşam süresi yaşam süresi
mevcut olup ortalama ömür 8 aydır. Sadece kemoterapi ile ortalama 10.6 ay yaşam
sağlanır. Kemoterapiye radyoterapi eklendiğinde sağkalım 12 ayın üzerine çıkar.
Bunlarda ortalama 2 yıllık yaşam oranı %36’dır. Tedavi edilmeyen olgularda
ortalama yaşam 3 aydır.
Yaygın evrede tedavi:
Seçkin tedavi kemoterapidir. Kemoterapiye tam
cevap %40, toplam cevap %90’dır. Tedavi edilmeyenlerde ortalama yaşam 1,5
aydır..
Küçük hücreli
Akciğer kanserinde Kemoradyoterapi:
KHAK de tüm hücre
tiplerin RT ye duyarlı olup ,objektif tümör cevap oranları % 90 dır.Sadece KT
ile tedavi edilen olguların % 80 inde primer tümör bölgesinde nüks
görülmektedir. Sınırlı hastalıkta RT ile birlikte KT nin terapötik
kazancı vardır. Yalnız KT ile lokal nüks %80 iken kombine
modellerle bu oran % 33 lere düşmektedir. Kombine tedavilerde
hematolojik,pulmoner ve özofageal toksisite oranları daha fazladır.
Kemoradyoterapi uygulamalarının medyan sağkalım süresi sadece KT uygulamalarına benzerlik gösterse de , 2
yıllık sağkalım oranlarında üstünlüğü vardır. Bu görüşler ışığında riski
yüksek,sınırlı hastalığı olan KHAK hastalarında kemoradyoterapi önerilir. Bu
çalışmaların ümit verici olması nedeniyle kemoradyoterapi programları
ile ilgilili prospektif randomize çalışmalar yapılmaktadır(30,49). KHAK de de
kemoradyoterapi Ardışık (sequantial), Eşzamanlı(concomitant), ve dönüşümlü(
alterne) şekilde kullanılmaktadır. 7
randomize çalışmanın 4 ünde orta derecede veya belirgin olarak kombine modeller
lehine sağkalımda artış vardır.Bu tedavi modellerinden 2 si eşzamanlı , biri
ardışık,1i alternedir. Bu çalışmalarda medyan sağkalım sürelerinde 1-4
ay, 2 yıl sağkalımda %7-17 lik bir artış bildirilmektedir.Kombine modellerde
üstünlüğü olan 2 çalışmada 5 yıl üzerinde takipte 2 tedavi modeli arasında fark
olmadığı, kombine tedavilerde komplikasyon veya sekonder kanser nedeniyle kaybedilen
olgular olduğu bildirilmiştir. Kombine modelin yararı omadığı bildirilen 3
çalışmanın 2 sinde ardaşık, 1 inde ise eşzamanlı tedavi uygulanmıştır. Ardışık
uygulama yapılan çalışmanın birinde sadece KT sonrası tam yanıt alınmıyan
olgulara RT yapılmıştır.Kombine tedavi yapılan 4 çalışmada da tam yanıt
oranları daha yüksek olup ,7 çalışmanın 5 inde primer tümör bölgesindeki nüks
oranları belirgin şekilde düşüktür.
13 randomize çalışmanın (2100 hasta) meta-analizinde , kombine model tedavilerle ölüm oranları % 14 azalırken , 3 yıllık sağkalım oranlarında % 5.4 lük artış saptanmıştır (27).
11 randomize çalışmada ise RT nin 2 yıllık sağkalım oranını %5.4, torasik tümör kontrolünü ise %5.3 artırdığı saptanmıştır(32).
Eşzamanlı
RT ve KT uygulamalarının dönüşümlü modellere göre daha iyi sonuç vermesi heriki
tedavi modelinin geciktirilmeden uygulanmasına bağlanabilir. Eşzamanlı
ve dönüşümlü tedavi modellerini karşılaştıran randomize bir çalışma henüz
yoktur(49).
Kombine modellerde uygulanması gereken RT dozu konusunda fikir birliği olmamasına karşın, optimal lokal kontrol için konvansiyonel fraksiyonla veya fraksiyon dozunun daha yüksek tutulduğu 45-50 Gy lik total dozlar önerilmektedir(33).
Kombine modellerle yüksek teröpetik etki sağlanırken normal dokuda oluşabilecek artmış toksisiteye dikkat edilmelidir.Özellikle eşzamanlı tedavi de RT nin de etkisi ile hematolojik, pulmoner ve özofageal komplikasyon oranları artabilir.NCI kombine tedavi modelinde pulmoner toksisite oranı % 26 ,sadece KT uygulanan grupta ise %4 tür(49).
Eşzamanlı rejimlerin hepsinde aynı oranda pulmoner veya diğer toksisiteler gözlenmemektedir.Toksisite açısından en güvenli olanı CP ile VP kombinasyonudur.
Sağkalım oranlarını artırırken , pulmoner toksisite oranlarını düşürmeye çalışan araştırmacılar,RT nin hiperfraksiyone şekilde kullanılmasını önermişlerdir.Son yıllarda HRT ile eşzamanlı CP ve VP uygulamalarını içeren birçok pilot çalışma yapılmış ve oldukça iyi sağkalım oranları bildirilmiştir(26,50). Turrisi ve ark.nın KT ile eşzamanlı 2 farklı RT şemasının karşılaştırıldığı çalışmasında 1. gruba günde 2 kez 1.5 Gy lik fraksiyonla toplam 45 Gy RT uygulanmış; diğer gruba aynı şema KT ile eşzamanlı 1.8 Gy lik günlük fraksiyonlarla toplam 45 Gy RT uygulanmıştır. Medyan sağkalım süreleri 23 aya karşılık 19 ay iken, 2 ve 5 yıllık sağkalım oranları ise % 41-% 16 ya karşılık % 47-%26 bulunmuştur. Sağkalım avantajı olmakla birlikte günde 2 kez RT uygulanan grupta daha yüksek oranda derece 3 ve üzeri özofajit saptanmıştır.
Karşıtaraf
hiler lenf bezi metastazı olmıyan sınırlı evre KHK da 4 kür cisplatin,
etaposide kombinasyonu KT ile, KT nin 1. küründe başlanan günde 2 kez akselere
45 Gy ART ile elde edilen medyan sağkalım süreleriyle sağkalım oranları daha
yüksek olup bu olgularda standart tedavi olarak kabul edilebilir.
„Paclitaxel“,“
topotecan“ ve „gemcitabine“ gibi yeni ajanların KHAK de tek başlarına etkisi
gösterilmiştir.Bunların diğer ajanlarla kombine olarak kullanımının standart KT
rejimleriyle karşılaştırılmasına ihtiyaç vardır(33,40).
Bu sonuçlar özetlenirse; sınırlı KHAK de KT ye Rt nin ilave edildiği birçok çalışmada , özellikle eşzamanlı uygulamalarla sağkalımın arttığı görülür.Ancak kombine modellerin hepsinde sağkalım oranlarında artma olmamış,hepsinde de toksisite artmıştır. Bu nedenle RT uygulanacak olgular iyi seçilmeli, özellikle performans durumları ve solunum fonksiyonlarının iyi olmasına dikkat edilmelidir.
Eşzamanlı KT ile günde 2 kez akselere RT uygulamasıyla eniyi sağkalım oranları elde edilmekte ancak özofajit gibi yan etkiler fazla görülmektedir.
Sadece KT uygulamaları ile sistemik kontrol sağlanabilir, ancak lokal kontrol yeterli olmaz. Birçok çalışmada RT ilavesiyle lokal kontrol başarılı olarak sağkalım oranını yükseltir.Bununla birlikte hastaların çoğunda ana başarısızlık nedeni uzak metastazdır. Lokal-bölgesel tedavinin etkinliğini artırmak ve sağkalımda artış sağlamak için daha iyi bir sistemik tedaviye gerek vardır.
RADYOTERAPİNİN MORBİDİTESİ
Akciğer
kanserlerinde radyoterapi uygulamasında istenmeyen ancak beklenen bazı yan etkiler
ortaya çıkmaktadır. Bunlar arasında akut olarak tedavi sırasında özofajit ve
dermatit, subakut ve kronik olarak radyasyon pnömonisi, radyasyon fibrozisi,
özefagus darlığı, perikardit, transvers miyelit, brakial pleksopati
görülebilmektedir.
KAYNAKLAR: