Die primäre HIV-Infektion ist mit einer plötzlichen HIV-Virämie, oft auch von einem plötzlichen Abfall der CD4-positiven T-Zellen im peripheren Blut begleitet, assoziiert (Cooper et al., 1985; Daar et al., 1991; Tindall and Cooper, 1991; Clark et al., 1991; Pantaleo et al., 1993a, 1994). Der Abfall der CD4-Zellen wird wahrscheinlich sowohl durch den HIV-vermittelten Zelltod als auch durch die Rückführung von Lymphozyten zu den Lymphgeweben und anderen Organen (Fauci, 1993).

Die mittlere Zeitdauer zwischen Infektion mit HIV und dem Beginn der klinischen Auffälligkeit der Erkrankung beträgt in westlichen Ländern etwa 10 Jahre, wie man in prospektiven Studien homosexueller Männer herausfand, bei denen der Zeitpunkt der Serokonversion bekannt war (Lemp et al., 1990; Pantaleo et al., 1993a; Hessol et al., 1994). Ähnliche asymptomatische Zeitspannen wurden bei Empfängern HIV-verseuchter Blutkonserven, injizierenden Drogenabhängigen und erwachsenen Hämophilen errechnet (als Review in Alcabes et al., 1993).

Dennoch entwickelt sich die HIV-Erkrankung nicht in allen Patienten gleich. Eine kleine Anzahl der mit dem Virus Infizierten entwickeln AIDS innerhalb von Monaten nach der Infektion, während etwa 5% der Infizierten keine Zeichen einer Krankheits-Progression nach 12 oder mehr Jahren zeigten (Pantaleo et al., 1995; Cao et al., 1995).

Patientenfaktoren, wie Alter oder genetische Unterschiede, die Virulenz des individuellen Virusstammes sowie Einflüsse wie Koinfektionen mit anderen Mikroben könnten die Entwicklung und Schwere der HIV-Erkrankung bei den verschiedenen Patienten bestimmen (Fauci, 1993; Pantaleo et al., 1993a).

Solche Variablen werden als "clinical illness promotion factors" oder Kofaktoren bezeichnet und scheinen den Beginn jeder klinischen Infektionskrankheit mit sämtlichen Pathogenen zu beeinflussen (Evans, 1982).

Die meisten mit Hepatitis B-Viren infizierten Menschen, beispielsweise, zeigen keine Symptome oder lediglich Gelbsucht, während andere Patienten an Krankheiten wie chronischer Hepatitis [Leberentzündung], Leberzirrhose und hepatozellulären Karzinomen [Leberkrebs] leiden (Robinson, 1990). Kofakoren bestimmen wahrscheinlich auch, warum einige Raucher Lungenkrebs bekommen, andere Raucher aber nicht.

Wenn die Krankheit fortschreitet, korrelieren die Menge infektiöser Viren, viraler Antigene und HIV-spezifischer Nukleinsäuren im Körper mit einer klinischen Verschlechterung (Allain et al., 1987; Nicholson et al., 1989; Ho et al., 1989; Schnittman et al., 1989, 1990, 1991; Mathez et al., 1990; Genesca et al., 1990; Hufert et al., 1991; Saag et al., 1991; Aoki-Sei et al., 1992; Yerly et al., 1992; Bagnarelli et al., 1992; Ferre et al., 1992; Michael et al., 1992; Pantaleo et al., 1993b; Gupta et al., 1993; Connor et al., 1993; Saksela et al., 1994; Dickover et al., 1994; Daar et al., 1995; Furtado et al., 1995).

Querschnittstudien mit Erwachsenen und Kindern zeigten, daß die Höhe von infektiösem HIV oder proviraler DNA im Blut bei Patienten mit AIDS wesentlich höher ist als bei asymptomatischen Patienten (Ho et al., 1989; Coombs et al., 1989; Saag et al., 1991; S rugo et al., 1991; Michael et al., 1992; Aoki-Sei et al., 1992).

Sowohl im Blut, als auch im Lymphgewebe HIV-infizierter Patienten fanden die Forscher am National Institutes of Health heraus, daß Viruslast und -Replikation bei AIDS-Patienten wesentlich höher ist als bei Patienten im Frühstadium (Pantaleo et al., 1993b). Diese Forschergruppe fand auch, daß die Entartung des Aufbaus und des Mikromillieus von Lymphgeweben bei Patienten im Spätstadium größer sind als bei Patienten im Frühstadium.

Die Auflösung von follikulären Zellnetzwerken in Lymphknoten und der fortschreitende Verlust der Antigen-präsentierenden Kapazität sind wahrscheinlich kritische Faktoren, die zur Immunschwäche bei AIDS-Patienten beitragen (Pantaleo et al., 1993b).

Später untersuchte die gleiche Forschergruppe 15 "long-term Non-progressors", als die Patienten definiert werden, die länger als sieben (normalerweise mehr als zehn Jahre) mit HIV infiziert sind, keinen Abfall ihrer CD4-psitiven T-Zellen zeigten und keine antiretrovirale Therapie erhielten.

Sie fanden heraus, daß die Viruslast und -Replikation im peripheren Blut und den Lymphknoten, gemessen mit DNA- und RNA-PCR, mindestens zehn Mal geringer war als bei 18 HIV-Infizierten, deren Krankheitsverlauf eher typisch war. Zudem blieb der Aufbau der Lymphknoten in den long-time Non-progressors intakt (Pantaleo et al., 1995).

Längsschnittstudien haben die Viruslast und -Replikation im Blut und deren Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Krankheit quantifiziert (Schnittman et al., 1990; Connor et al., 1993; Saksela et al., 1994; Daar et al., 1995; Furtado et al., 1995). In einer Studie mit asymptomatischen HIV-Infizierten, die später einen sehr schnellen Krankheitsverlauf hatten, wurde ein Anstieg von CD4-positiven T-Zellen, in denen HIV-DNA gefunden wurde, gemessen, was bei Patienten mit stabiler Erkrankung nicht vorkommt (Schnittman et al., 1990).

Andere Forschergruppen untersuchten fortlaufende Blutproben von HIV-infizierten Patienten mit einem steilen Abfall von CD4-positiven T-Zellen gefolgt von einer schnellen Entwicklung von AIDS und fanden einen signifikanten Anstieg von HIV-DNA vor oder begleitend zum Abfall der CD4-Zellen (Connor et al., 1993; Daar et al., 1995). Es wurde ebenfalls gezeigt, daß eine steigende Expression von HIV-mRNA in mononukleären Zellen im peripheren Blut einer klinischen Progression der Erkrankung vorausgeht (Saksela et al., 1994).

In der Längsschnitt-Studie "Multicenter AIDS Cohort Study (MACS)" zeigten homosexuelle und bisexuelle Männer, bei denen der Zeitpunkt der Serokonversion dokumentiert worden war, steigende Werte von HIV-RNA sowohl im Plasma als auch intrazellulär sowie einen Abfall der CD4-positiven T-Zell-Zahlen, als die Krankheit fortschritt (Gupta et al., 1993; Mellors et al., 1995). Asymptomatische Männer mit stabilen CD4-Zell-Zahlen zeigten extrem niedrige Werte von viraler RNA. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Werte der HIV-RNA im Plasma ein zuverlässiger und CD4-unabhängiger Indikator einer schnellen Progression der Erkrankung ist.

In einer anderen Längsschnittstudie wurde herausgefunden, daß steigende RNA-Werte im Plasma einen hohen Vorhersagewert zeigten für die Resistenzentwicklung auf AZT und den Tod bei Patienten mit einer Langzeittherapie mit diesem Medikament (Vahey et al., 1994).

Andere Beweise zeigen ebenfalls, daß Veränderungen der Viruslast nach Umstellung der Therapie den klinischen Nutzen für den Patienten vorhersagen können. Es wurde festgestellt, daß die Menge der HIV-RNA im peripheren Blut bei Patienten fiel, deren Therapie von AZT auf Didanosin (ddI) umgestellt wurde, und bei Patienten anstieg, die weiterhin AZT nahmen (NTIS, 1994; Welles et al., 1995).

Senkungen der HIV-RNA waren verbunden mit weniger AIDS-definierenden Erkrankungen und dem Tod der Patienten. Diese Studie war der erste Beweis, daß eine Therapie-induzierte Senkung der HIV-Viruslast ein klinisches Ergebnis bewirkt. Gleichzeitig zeigten Studien mit fortlaufenden Blutproben von HIV-infizierten Patienten, daß eine Senkung der Anzahl der HIV-RNA-Kopien in den ersten Monaten nach Beginn einer Therapie mit AZT stark mit einem verbesserten klinischen Ergebnis korrelierten (O'Brien et al., 1994; Jurriaans et al., 1995).

Das Aufkommen von HIV-Varianten, die zytopathischer sind und in vitro in einer größeren Auswahl von empfindlichen Zellen replizieren, korrelierten ebenfalls mit dem Fortschreiten der Erkrankung bei HIV-Infizierten (Fenyo et al., 1988; Tersmette et al., 1988, 1989a,b; Richman and Bozzette, 1994; Connor et al., 1993, Connor and Ho, 1994a,b).

Ähnliche Ergebnisse wurden in vivo bei Macaque-Affen beobachtet, die mit molekular geklontem SIV infiziert wurden (Kodama et al., 1993). Es wurde ebenfalls berichtet, daß HIV-Isolate von Patienten mit schnelleren Fortschreiten eine höhere Replikationsrate haben als HIV-Isolate von asymptomatischen Patienten (Fenyo et al., 1988; Tersmette et al., 1989a), und daß während des asymptomatischen Stadiums schließlich HIV-Varianten, die schnell replizieren, kurz vor einem Fortschreiten der Krankheit auftreten (Tersmette et al., 1989b; Connor and Ho, 1994b).

Quellenangaben

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