本類藥物的作用機轉是提高刺激時所引起的閾值

Phenobarbital有抗癲癇之作用，它可限制大腦發作放電之散播以及提高發作之閾值(threshold)。它的作用機轉尚不明，也許與加強r-aminobutyric acid (GABA)所媒介神經元的抑制作用有關。產生中樞神經系統抑制所需之劑量，要比其抗癲癇作用還要高。

2﹒Pharmacokinetics　

• Absorption and distribution　

  Phenobarbital口服吸收非常好，此藥可容易地進入腦部。用口服、肌肉注射、靜脈注射皆很容易。口服後約 70-90% 緩慢由腸胃道吸收，約 1 小時後開始作用，作用時間約 10-12 小時，與劑量有關。

• Plasma protein binding

  Phenobarbital 是 barbiturates 中脂溶性最低、血及腦中蛋白質結合率最低 (約 20-45%)、藥效產生最慢且維持最長久的藥物。

• Metabolism and excretion

  

  其在肝臟代謝為不具活性的 p-hydroxyphenobarbital，再與 glucuronic acid 及 sulfuric acid 結合由尿液排出，大約有75%的藥物，經由肝臟微粒體酵素系統去活化，剩餘之部份以未改變的型式由腎臟排泄。半衰期為48到120小時。由於半衰期長達 2-6 天，故需 3-4 週才會達到穩定狀態。

  Phenobarbital是一個很強的P-450系統誘導劑，長期給予時，它能增加其它藥物之代謝。

• Dose interval

每天口服0.1~0.2g血液中應保持在10~20ul/ml的濃度以維持藥效，此一濃度之下效果最佳且無催眠的現象發生。但是當血液中的濃度超過60ul/ml時則會產生睡眠的副作用(血中濃度為 10mg/ml 時產生鎮靜作用， > 40mg/ml 時大多數人會入眠， > 50mg/ml 時昏迷， > 80mg/ml 則可能致死)。

phenobarbital的需用量比phenytoin難預測。小孩子需要3~5毫克/公斤/天(血中治療量為20~50ug/ml)而成人通常需較少的劑暈，約60~12O毫克/天。phenobarbhal的半衰期比phenytoin還長，(約96小時)，所以理論上，它可以給較少的次數。然而，鎮靜的效果通常限制此藥一次投與足夠的量，而分成二至三次投與。除了鎮靜的限制以外，沒有其他因素限制增加phenobarbhal的劑量，且經常比建議量更高的劑量需要用來控制癲癇發作。

Phenobarbital可由靜脈注射(小孩5一10毫克人公斤，成人90一120 毫克 )。這個可以每10至15分鐘，稍為改變一下劑量(小孩5一10毫克/公斤，成人30一60毫克)重覆注射，直到最高劑量小孩20毫克/公斤，大人500毫克。

3﹒Side-effect：

鎮靜、運動不能(ataxia)、眼球震顫(nystagmus)、眩暈(vertigo)及急性精神病反應，在長期使用時可能出現。噁心、嘔吐以及敏感體質的人出現麻疹樣的疹子(morbilliform rash)也可能發生。在高劑量時會出現激動(agitation)及精神混亂(confusion)，突然停藥時可能產生反彈性發作(rebound seizure)。也就是說，它的主要的毒害是會抑制中樞神經的作用，造成運動失調，眩暈，嗜眠，情緒不穩定(容易激動)，小孩子易出現過動及智力減低的情況。

phenobarbital的主要禁忌是，當它在抗癲癇的治療濃度時，常會產生鎮靜作用。通常這種作用在病人產生耐藥性後，會減少，但有時並不會減少。如果在鎮靜的效果和抗癲癇作用關係緊密的病人，phenobarbital有時不能使用。幸運的是，這種情形並不多。還有，如果病人對鎮靜的作用產生耐藥性，也會對抗癲癇的效果產生耐藥性，此時劑量必需要增加，而再次產生昏睡。通常這種昏睡在幾天或幾星期以後會減少，而抗癲癇的效果還是一樣。在小孩，此藥有時會引起奇異性的活動過多和易激動性，此時就需要停藥。

Phenobarbital偶爾也會產生類似phenytoin所引起的巨初紅血球性貧血。這種副作用對葉酸或維他命B12會有反應，但有時這種治療會導致癲癇的惡化， 而需要其他抗癲癇的藥。phenobarbital也可產生相對性的維他命D缺乏和骨質疏鬆，但比phenytoin少見。

服用藥物治療時絕不可突然中止給藥否則會誘發出重積型的發作。雖然phenobarbital比其他短效型的巴比妥類，較不會產生戒斷症候群，可是它在某些人確實是會產生的。而且，巴比妥戒斷引起的癲癇發作，是最難治療的一種，它們通常只對大劑量的巴比妥有反應，而對其他抗癲癇藥是很頑固性的。

Phenobarbital是最便宜的抗癲癇藥物。然而，如前提過的．phenobarbital過量可以引起致死的呼吸抑制。這藥會引起依賴性，且若突然停用，可能產生類似譫妄震顫的戒斷症候群，而有激動、發燒、和癲癇發作。

Phenobarbital可能會被非法出售，且精神不穩定的人可用它來自殺。然而，在可信賴的病人而可做追蹤檢查的，phenobarbital是一種安全、便宜、且有效的抗癲癇藥品。

• 中樞神經：嗜睡、暴躁、精神紊亂、運動功能亢進、運動失調、暈眩、中樞神經抑制、惡夢、殘留鎮靜、異常興奮、緊張、幻覺、失眠、焦慮、頭暈、思想異常、譫妄及昏迷。長期使用會引起頭痛及發燒。
• 呼吸：換氣不足、窒息、呼吸抑制與喉支氣管痙攣。
• 心臟血管：心搏徐緩、低血壓、昏厥及循環虛脫。
• 腸胃道：噁心、嘔吐、便祕、腹瀉及上腹痛，長期使用會引起肝損傷。
• 過敏：皮疹、血管神經性水腫、血清疾病、麻疹樣皮疹及蕁麻疹最可能發生於氣喘患者。剝落性皮膚炎及Steven-Johnson 症候群罕見但可能致命。
• 血液：長期使用可能引起巨母紅血球性貧血。顆粒性白血球缺乏症及血小板過低症等惡血質非常少見。
• 其他：肌肉痛、神經痛或關節痛罕見。長期使用曾有佝僂病及軟骨病的報告。

1. Acetaminophen：Acetaminophen 代謝增加，藥效減弱，但肝毒性可能增加。
2. Chloramphenicol：Phenobarbital 的代謝受到抑制，而chlor-amphenicol 的代謝被加強。
3. Furosemide：姿勢性低血壓的副作用增強。
4. Griseofulvin：Griseofulvin 的吸收受到干擾，血中濃度降低。
5. Phenytoin：交互作用無法預期，應監測兩者的血中濃度。
6. Sulfobromophthalein：滯留於體內的時間延長，檢查前 24 小時不可使用 phenobarbital。
7. Valproic acid：Phenobarbital 的代謝減少。Valproic acid 的半衰期可能縮短。
8. 三環抗鬱劑：增強三環抗鬱劑在中毒劑量時的副作用。治療劑量下，phenobarbital 會增加藥品代謝使其血中濃度下降，但臨床重要性尚未確立。
9. 口服抗凝血劑、口服避孕藥、b-交感神經作用劑、皮質類固醇、doxycycline、estrogens、quinidine、rifampin、theophylline、metronidazole： 左列藥品代謝增加，藥效減弱。開始或停止併用時需調整劑量。
10. 中樞神經抑制劑，包括其他鎮靜劑、安眠劑、麻醉劑、抗組織胺、phenothiazines 或酒精：中樞神經抑制作用相加。
11. 單胺氧化酵素抑制劑：Phenobarbital 的代謝被抑制而藥效延長。

Phenobarbital對於單純性局部發作(elementary partial seizures)之病人有50%之療效，但對於複雜性局部發作(complex partial seizures)反應並不是很好。此藥曾是用來治療小兒癲癇發作之首選藥物，包括熱性發作(febrile seizures)。然而phenobarbital用來治療小兒之熱性發作時，會降低小兒之學習能力，故使用此藥要小心。

phenobarbital亦可用於再發性強直一陣攣性發作，尤其是對於以diazepam加上phenytoin治療無效之病人。雖然benzodiazepine較為優越，但phenobarbital亦可當作輕微的鎮靜劑來使用以降低焦慮、神經緊張及失眠。所以，Phenobarbital目前仍是在使用中最古老的抗癲癇的藥物，除了耐性及成癮性之外可說是最佳抗痙攣的藥物，主要在治療大發作型。

Phenobarbital一般認為是控制連續性癲癇大發作的第二線藥物。然而，小兒神經學家，認為在小孩子不管在急性或慢性，最好能不用phenytoin，所以在嬰兒、小孩子、和年輕人，phenobarbital可以用為第一線選擇藥物，以避免phenytoin而所引起的美容問題;對phenytoin有體質上副作用的人也以 phenobarbital為第一優先選擇。還有，在phenytoin已達治療濃度，而癲癇尚未得到控制的，phenobarbital也可以和phenytoin一起使用。如果可能的話，phenobarbital可以當第一線藥物，或在phenytoin無效時，當第二線藥物。

5.Contraindication

對 barbiturates 過敏、紫斑病史或肝功能異常者。因為巴比妥鹽會誘導P-450系統的酵素而增加毗咯紫質(porphyrin)之生成，對於患有急性間歇性毗咯紫質沈著症的病人，必須限制其使用。

高劑量不可用於腎炎、嚴重呼吸窘迫與有呼吸困難或阻塞的呼吸道疾病。因為巴比妥常會引起呼吸抑制，特別是靜脈注射時;所以它們應該在緊急內管插管可以做時，才可以使用。

對鎮靜劑或安眠藥成癮者，一般劑量可能無效且徒使成癮加重。而用於有急慢性疼痛的患者可能引起異常興奮或掩蓋重要症狀。

Primidone是dioxopyrimidine的衍生物，構造類似phenobarbital其代謝產物有Lumial及phenyl-ethylmaronamide(PEMA)，此兩種代謝物均有治療痙攣的效果，其抗癲癇的效力與phenobarbital相類似。

1. Action

巴比妥鹽具有抑制鈉離子及鉀離子通透細胞膜的作用，因而導致中腦網狀活化系統受到抑制，在中樞神經系統所有的區域的多突觸傳導亦受抑制。雖然巴比妥鹽不會與Benzodiazepines接受體結合，但其可以增加氯離子流入神經元的作用，因此具有增強GABA的作用。

2﹒Pharmacokinetics

• Absorption

  Primidone口服吸收非常好。

• Distribution and plasma protein binding

  巴比妥鹽口服吸收後，分布遍及全身，在體內，所有的巴比妥鹽會從腦部重新分布到內臟中、骨骼肌、脂肪組織。Primidone的蛋白質結合力差。

• Metabolism

  巴比妥鹽主要在肝臟代謝，而不具活性的代謝物則由尿液中排出體外。它可轉變為phenylethylmalonamide及phenobarbital，它們的半衰期比原型藥物還長。Primidone在血中的有效濃度是5~12ug/ml，半衰期是3~24小時，PEMA的半衰期是24-28小時。

• Dose interval

6歲以下的孩子一般劑量是10一25毫克/公斤/天，分成二成三次。成人的劑量要低一點，約300一750毫克/天。小孩子要從50一100毫克/天的劑量開始，慢慢增加，直到癲癇被控制，或出現不可接受的鎮靜作用。成人要從50一125毫克/天的低劑量開始，慢慢增加至治療的劑量。Primidone只可以用口服。

3.Side-effect：

這個藥物與phenobarbital有同樣的副作用，如：嗜眠、眩暈。其最主要的副作用是鎮靜，它可能是嚴重的，且不會像phenobarbital一樣隨著時間而消失。此副作用有時可由低劑量開始，慢慢增加至治療劑量(10~25ug/ml)而避免之。

在開始治療的前幾天，可出現眩暈且有小腦性運動失調的症候群，但通常會自動消失。較少見的過敏性皮疹有時會出現，此時應該用其他抗癲癇的藥物來代替primidone。偶爾也會出現巨初紅血球性貧血(Megaloblastic anemia)，這常是由缺乏葉酸所引起，但有時也會因維他命B12缺乏而引起。還可用葉酸或

維他命B12或兩者合併來治療，而不用停止用藥。

Primidone可像Phenobarbital一樣產生耐藥性和戒斷症候群，且它也會像其他巴比妥類一樣，過量時會產生對生命有威脅的呼吸抑制。

Carbamazepine會使 primidone 的活性代謝物 phenobarbital 增加。Phenytoin 可能改變 primidone 的作用，曾有產生毒性的報告。如下圖所示：Monotherapy僅指Primidone而言，而Comedication則包括了Carbamazepine或Phenytoin。我們可以發現，Comedication者的PB及PEMA都增加了。

Primidone在偶爾當phenobarbital無效時，可用來幫助控制癲癇大發作，對於部分發作及強直––陣攣性發作是另外可考慮使用的藥物。大部份primidone之效力是來自其代謝物phenobarbital及phenylethylmalonamide之作用。phenobarbital可有效地防止強直一陣攣性及單純性局部發作，而phenylethylmalonamide可有效地防止複雜性局部發作，primidone通常與carbamazepine及phenytoin合併使用，這樣讓這些藥物可低劑量使用，此藥對失神性發作(absence seizures)無效。

Primidone可以單獨使用，但是通常是當phenobarbital不能控制時，用primidone和phenytoin合併使用。phenobarbital和primidone很少合併使用，因為它們化學結構類似之故。