Bellagio rapport 1996

Het welzijn van mensen met diabetes hangt af van hun actieve bijdrage in hun behandeling. Om dit te bereiken heeft de patiënt informatie nodig over wat goed is, over de risico’s en de alternatieven in zijn behandeling en hij moet de beschikking hebben over de juiste voorzieningen om een vrije keus te kunnen maken.

Nieuw onderzoek heeft een totaal begrip mogelijk gemaakt van de verschillen in waarschuwing signalen van een hypo bij gebruik van genetisch geproduceerde insuline en natuurlijke dierlijke insuline.

Het debat over deze verschillen is verder gegaan sinds de introductie van behandeling met humane insuline en, jammer genoeg, zijn de ervaringen van patiënten vaak afgedaan als “sprookjes” en van geringe waarde. Bewijs dat deze experimenten ondersteunt laat neurofysiologische verschillen bij een hypo in menselijke en dierlijke insuline, zien.

Onderzoek heeft reeds laten zien dat humane insuline geen klinisch voordeel geeft aan de patiënten en dat het een snellere opname en steeds een kortere werkingsduur heeft en aldus verantwoordelijk is voor de grotere fluctuaties in de bloed glucose niveaus. Hoe dan ook, het is de algemene gedachte dat door de grote overeenkomst met de door het lichaam gemaakte insuline, humane insuline de insuline zou moeten zijn waar iedereen de voorkeur aan geeft.

Gebaseerd op het nieuwe begrip van de informatie van de neurofysiologische studies die duidelijk de gerapporteerde negatieve reacties op humane insuline ondersteunen, adviseren wij:

1.       Dat deze laatste informatie wordt voorgelegd aan diegenen met insuline afhankelijke diabetes. Dat zal diegenen met verzwakte of verminderde hypo waarschuwing symptomen of die zich minder goed of veilig voelen, de gelegenheid geven hun keuze voor humane of dierlijke insuline opnieuw te onderzoeken. Deze keuze zal dan gebaseerd zijn op zowel wetenschappelijk bewijs als op gerapporteerde ervaringen van patiënten;

2.       Dat deze informatie wordt gerapporteerd aan het ministerie van WVC, WHO, IDF, diabetes verenigingen, artsen en alle professionals werkzaam op het gebied van gezondheid in de wereld;

3.       Dat wanneer insuline nodig is, dierlijke insuline wordt beschouwd als eerste keus voor al diegenen waarbij speciale aandacht aan de hypo’s moet worden besteed;

Dit kan gaan om de volgende groepen:

a.       kinderen;

b.       ouderen;

c.       degenen die ernstige of veel voorkomende hypo’s rapporteren;

d.       diegenen met ernstige cardiovasculaire kwalen of ernstige complicaties;

e.       degenen die geen toegang hebben tot regelmatige controles van de bloedglucose waarden bv. in ontwikkelingslanden.

4.       Dat dierlijke insuline:

a.       beschikbaar blijft in alle landen die op dit moment die mogelijkheid hebben;

b.       opnieuw beschikbaar komt in die landen waar het niet langer te krijg is of waar het niet langer te koop is via de normale manier van voorschrijven;

c.       voor pen gebruik opnieuw verkrijgbaar wordt zodat een gelijke keus voor patiënten en artsen mogelijk is;

5.       dat in de toekomst de ervaring van de patiënten in relatie tot de ongunstige reacties op de werking van het medicijn, meer serieus wordt genomen.

Rockefeller Study & Conference Center I-22021
Bellagio (Como), Italy - April 8, 1996

Prof. Arthur Teuscher, MD
Dr. Kristian Midthjell, MD
Dr. Pier Luigi Barbero, MD
Dr. Deo Mtasiwa, MD/PhD
Nina Bollhalder
Dr. Shiva Murugasampillay
Jenny Hirst, FBCO (UK) MB.BS/MSc
Dr. Matthew Kiln, MB.BS/DRCOG (UK)
Prof. Malina Petkova, MD
Scott King, Editor-in-Chief, Diabetes Interview

Wetenschappelijke informatie over het Bellagiorapport, april 1996

“niet aanvoelen van hypo’s bij humane insuline alle bewijs over dit fenomeen”

Introductie

Een debat over het welbekende fenomeen van het niet aanvoelen van hypo’s is gaande sinds de introductie van dierlijke insuline. Enkele patiënten, vooral diegenen die insuline afhankelijk zijn,  hebben te maken met het niet aanvoelen komen van hypo’s (plotselinge ernstige hypo zonder waarschuwing symptomen). Dit debat is een stuk feller geworden sinds de eerste publicatie van een plotselinge duidelijke toename van dit hypo syndroom gekoppeld aan humane insuline in 1987 [1,2] later bevestigd door gecontroleerde studies met zo genoemde humane (HI) versus varkens (PI) insuline van verschillende diabetes centra. [3,4,5]

Veel professionals op het gebied van diabetes over de wereld observeren voortdurend de verschillen tussen humane en dierlijke insuline in de ziekenhuis praktijk: niet bewust zijn van hypo symptomen, onstabiele diabetes controle, toegenomen hevigheid van hypo’s zonder waarschuwing signalen. Humane insuline is nog maar één verklaring voor het zogenaamde “dood in bed syndroom” (ongeveer 50 plotselinge doden onder jonge insuline afhankelijke diabeten, die naar bed gaan met een schijnbaar goede gezondheid en die later dood gevonden worden in een niet overhoop liggend bed) [6,7,8]. De volledig verklaring blijft nog onbeantwoord.

Sinds de introductie van humane insuline via recombinant DNA  techniek in 1982, bevat het officiële label van de FDA (VS) een waarschuwing [9]. 

Een aantal patiënten die hypo reacties ervaarden nadat ze overgegaan waren van dierlijke insuline naar humane insuline rapporteerden dat de eerste waarschuwing symptomen van een hypo minder nadrukkelijk waren dan die ze hadden bij hun vroegere insuline.

Recent onderzoek heeft belangrijk nieuw bewijs laten zien van het effect van hypo’s in de hersenen. Dit verklaart het niet aanvoelen van hypo’s bij diabeten die insuline nodig hebben. [10] Het laat ook een ander erg belangrijk stuk uit de legpuzzel zien, het begrijpen van het specifieke verlies van hypo signalen bij een klein deel van de insuline gebruikers..

Wij zijn blij te kunnen rapporteren dat er nu ook een logische neurofysiologische en praktische uitleg is van het fenomeen van het niet aanvoelen van hypo’s bij humane insuline. We hopen dat alle professionals werkzaam op het gebied van de gezondheidszorg kunnen accepteren dat deze nieuwe bevindingen  een manier laten zien om de verschillen tussen deze twee vormen van insuline uit te leggen, en dat deze verschillen bepalend zijn voor een substantieel aantal insuline gebruikers. Het bewustzijn van veranderingen van processen die het centraal zenuwstelsel stimuleren, kan dienen als een eerste subjectieve aanduiding van een acute onafwendbare hypo [11].

Relevant onderzoek laat een mechanisme zien in het verschil van hypo bewustzijn tussen humane en dierlijke insuline (en praktische informatie):

  • patiënten die moeilijkheden hadden met humane insuline zijn vooral diegenn die goed controleren [12] (observaties).

  • recente studies geven als conclusie dat de opname van glucose in de hersenen gedurende een hypo, een belangrijk mechanisme is bij het niet bewust zijn van een hypo, meer nog bij een goede controle dan bij weinig of geen controle [10].

Boyle liet zien dat in twee groepen patiënten met minder goed gecontroleerde diabetes met verhoogde bloedglucose concentratie (HbA1c 8,8 en 10,2%) de glucose opname in de hersenen omlaag ging gedurende een hypo. Op die manier worden de hormonen die zorgen voor het stijgen van de bloedglucose waarden aangestuurd  om de eerste waarschuwingssignalen van een dreigende hypo te produceren [10]. Hoe dan ook bij patiënten met een goede controle (HbA1c 7,2%) en bij patiënten die pas een hypo hadden, daalde de glucose in de hersenen niet gedurende een hypo en de hersens reageerden niet op een matige doorgaande hypo. Dit onverwachte antwoord suggereert dat de hormonen waardoor de bloedglucose zou stijgen, zoals adrenaline, ontbraken. Deze studie was uitgevoerd met humane insuline.

  • Een ander deel van de uitleg komt van de moleculaire verschillen tussen dierlijke en humane insuline. Deze laten zien dat dierlijke insuline beter oplosbaar is in vet dan humane insuline. Deze is beter in water oplosbaar [13,14] en dit resulteert in een snellere cerebrale opname van varkensinsuline [15]. Daardoor kunnen we de logische aanname doen dat de intercerebrale concentratie hoger is, waardoor de glucose in de hersenen worden terug gebracht tot een gelijkwaardig perifeer bloedglucose niveau. Een consequentie hiervan zal zijn een vermindering van het aanvoelen van hypo’s bij sommige patiënten die humane insuline gebruiken

  • Bewijs om deze visie te ondersteunen komt uit onderzoek, waarnaar niet vaak gerefereerd wordt in de recensies over dit onderwerp. Dit onderzoek laat verschillen zien in neurofysiologisch [15,16] en hoger zintuiglijke functies tussen humane en dierlijke insuline [17]. Reacties op het gehoor en gezichtsvermogen, zowel als de reacties van hersenstam van het gehoor waren overtuigend zwakker gedurende de eerste 20 minuten van een hypo ontstaan door humane insuline dan één ontstaan door dierlijke insuline [17]. Ken en anderen concludeerden dat “… hypo’s ontstaan door humane insuline verschillen van die ontstaan door dierlijke insuline.” Het verschil in bewustzijn van door humane en dierlijke insuline veroorzaakte hypo’s is waarschijnlijk een gevolg van kenmerkende verwerkingssignalen binnen het zenuwstelsel.

  • De bovengenoemde onderzoeksgebieden  laten een mechanisme zien dat het verschil in het bewustzijn van hypo’s tussen humane in dierlijke insuline verklaart dat in de klinische studies werd gevonden [1,18,19,20,21,22,23,24].

  • Vele andere studies die bij het vergelijken van humane en dierlijke insuline, een afname laten zien van de bloedsuiker verhogende hormonen bij hypo’s, geven verdere steun aan deze uitleg [25,26,27,28]. Van bijzonder belang zijn die studies die laten zien dat er bij het gebruik van dierlijke insuline sprake is van een grotere afscheiding van adrenaline tijdens hypo’s [29,30]. Dit  in werkelijkheid laat een verandering zien van duidelijk herkende adrenergische symptomen naar de symptomen van een lage bloedsuiker in de hersenen met eerste of tweede humane insuline behandeling, wat de ervaring van patiënten verklaart.

  • Heller en Cryer [31] ontdekten dat een enkele episode van een hypo het verlies van het waarschuwingsmechanisme van hypo’s, kan teweeg brengen en Mitrakou en anderen [32] lieten zien dat een hypo zelf het niet bewust zijn van hypo’s kan forceren en een afname van de bloedsuikerverhogende hormonen kan bewerkstelligen.

Opm: Perfectionisten kunnen deze volledig logische theorie uitgetest willen zien door een herhaling van Boyle’s studie door dierlijke en humane insuline te gebruiken in een gecontroleerde setting. Maar het schijnt weinig zin te hebben meer patiënten te onderwerpen aan experimentele hypo’s als er risico’s zijn op consequent verlies van bewustzijn dat onvermijdelijk het gevolg zal zijn [33].

Meer verwarrende bloedglucose niveaus die ervaren zijn bij sommige patiënten wanneer ze humane insuline gebruikten kunnen verklaard worden door de snellere absorptie en kortere duur [34]. Een verklaring van de andere ongebruikelijke cognitieve reacties van de hersenen bij humane insuline die door leden van familie en collega’s werden gerapporteerd (depressie, angst, andere psychologische gevallen, agressieve neigingen en persoonsveranderingen) is nu nodig.

Verschillende studies laten duidelijk zien dat humane insuline sneller geabsorbeerd wordt dan dierlijke insuline, waardoor de insuline concentratie in het serum toeneemt (tot aanzienlijke verschillen) gedurende de eerste uren na  subcutane injecties [35].

Hoewel het voor velen van ons moeilijk te begrijpen is, werden cognitieve symptomen als deze met een opmerkelijke consistentie gerapporteerd, (in twee grote verzamelingen bijgehouden door British Diabetic Association en de Insulin Dependent Diabetes Trust) zowel door patiënten als door hun familie. Hierbij opgemerkt dat deze symptomen verdwenen  als de patiënten terug gingen naar dierlijke insuline, ongeacht de duur van de behandeling met humane insuline (Posner T.R.: 3000 brieven (383 geanalyseerd) British diabetic Association 1992 Londen)

Of we deze fenomenen nu volledig begrijpen of niet, we moeten luisteren naar deze meningen omdat patiënten erg weinig reden hebben om te liegen en de tevredenheid van patiënten, hun welzijn en veiligheid zijn de sleutels van de diabetes zorg.

Tot slot, omdat de getallen vrij groot zijn, is het erg onwaarschijnlijk dat deze rapporten en het voortgaande onderzoek, geen grond hebben.

Fundamentele praktische ontwerp fouten in veel gepubliceerde wetenschappelijke studies die humane en dierlijke insuline vergelijken.

We moeten onderzoeken hoe betrouwbaar wetenschappelijk onderzoek is om de verschillen te verklaren die schijnen voor te komen tussen insuline onderzoek en het dagelijks gebruik van insuline.

1)       meest algemeen is het niet herkennen van het effect dat de omstandigheden waaronder het onderzoek wordt gedaan, heeft op de verandering van de aandacht die de diabetes patiënten hebben op hun controle, dit gebeurt vaak onbewust. Dit praktische feit kan voor onderzoekers moeilijk te begrijpen zijn en wordt waarschijnlijk alleen echt begrepen door diegenen die leven met deze beperking.

2)       Patiënten die mee doen aan een onderzoek zijn vaak niet representatief voor de bevolking met de kwaal [36]. Aantallen van geregistreerde patiënten in onderzoek studies, de reden waarom niet wordt meegedaan en de werkelijke aantallen van mensen die uit vallen worden ofwel niet gerapporteerd of worden weg-geschreven  [37,38].

3)       studies over het niet bewustzijn betreffende zelf gerapporteerde hypo symptomen zonder zelf gemeten bloedglucose waarden zijn slechts van beperkte waarde doordat de patiënten al een bepaalde graad van onbewustheid kunnen hebben. Studies die de waarnemingen van familieleden meenemen, hebben meer waarde maar symptoomloze hypo-achtige periodes kunnen nog gemist worden, b.v. nachtelijke hypo’s die niet opgemerkt worden [37,39,40].

4)       studies die duidelijk atypisch zijn voor het leven van elke dag:

a)       waar de opvolgende bezoeken aan de diabetes kliniek elke 2 tot 4 weken plaats vinden [37,38,40]. In het gewone leven zijn deze bezoeken normaal gesproken elke 26 tot 52 weken. Een vraaggesprek kan de gewone gewone tijdsduur van een consult behoorlijk laten toenemen.

b)       Waar het aantal bloed glucose tests zijn toegenomen met meer dan 50% per week [40].

c)       Waar de insuline soorten elke 4,6 of 12 weken willekeurig worden veranderd [38,41,42]. In aanvulling hierop, laten analyses van IDDT gemaakt van rapporten van cases, zien dat de ongebruikelijke reactie op humane insuline, pas na gemiddeld 1,1 jaar nadat met humane insuline werd gestart, herkend werden [12,43].

d)       Waar een acute hypo werd ingeleid door een intraveneus infuus, met de patiënt die in een liggende houding wordt gehouden en waarin de hypo wordt ondergaan, met een intraveneus buisje in de arm, de symptomen van de hypo worden dan genoteerd onder deze condities. Een hypo in het dagelijkse leven is wanneer de patiënt bezig is met werk of plezier en de hypo komt noch geleidelijk noch voorspelbaar.[41,42].

e)       Misschien de meest duidelijke vergissing is het niet realiseren dat een hypo zelf heeft laten zien dat hij een verlies van waarschuwingen van verschillende dagen of langer kan produceren, waardoor een hypo die optreedt voor de studie (waarvan de patiënt zich onbewust kan zijn) of inderdaad een hypo opgewekt door de studie zelf, verlies van waarschuwingssignalen kan geven, ongeacht de soort insuline [33].

Het is niet geheel verrassend dat deze studies geen verschil laten zien tussen humane en dierlijke insuline. Gezond verstand veronderstelt dat als patiënten klagen over verlies van bewustzijn onder dagelijkse omstandigheden, dan moet een studie dit uittesten onder deze omstandigheden.

De laatste plaats waarvan men een resultaat kan vinden dat geldig is voor extrapolatie naar het dagelijks leven, is van een langzaam glucose infuus onder laboratorium omstandigheden.

Conclusies

Humane insuline is een nuttige insuline en veel mensen met diabetes kunnen het gelukkig gebruiken. Hoe dan ook een substantiële minderheid van mensen met diabetes voelen zich veiliger, hebben betere hypo waarschuwingssymptomen en hebben minder abrupte hypoglycemische aanvallen met dierlijke insuline.

 Een terug zetten op dierlijke insuline brengt opluchting in de meeste gevallen van ernstige hypo’s te danken aan verlies van waarschuwingssymptomen [44].

Patiënten die altijd ingesteld waren op humane insuline kunnen voordelen ondervinden als zij worden toegestaan terug te gaan naar dierlijke insuline [45]. Tijdens het symposium van Liverpool over humane insuline en hypo’s (1992) was er algemene overeenstemming over voorzichtig ontworpen grote veld studies. Tot zulk wetenschappelijk bewijs beschikbaar is, moet het praktische simpele advies zijn dat patiënten die dierlijke insuline willen gebruiken, in staat moeten zijn de insuline van hun keuze te gebruiken [46].

 De wetenschappelijke gegevens bevestigen dat er verschillen zijn tussen humane en dierlijke insuline. Verschillende hiervan laten voordelen van dierlijke insuline zien ook bij ouderen. Geen enkele studie laat een klinisch voordeel  zien van humane ten opzichte van dierlijke insuline.

Terugblik op de literatuur laat veranderde cognitieve functie en verminderde zenuwprikkeling zien bij humane insuline. Deze observaties zijn in overeenstemming met recente studies van opname van glucose in de hersenen van goed gecontroleerde diabetische patiënten en bieden een verklaring voor verminderd bewustzijn bij sommige patiënten bij de ervaring van hypo’s bij behandeling met humane insuline.

Deze verklaring komt als een opluchting bij veel dokters en patiënten. Dit toegevoegd aan de vele rapporten van patiënten of hun familie die hebben ervaren of hebben getuigd over praktische problemen met humane insuline, (Insulin Dependent Diabetes Trust, Draft Report. Feb. 1996) betekent dat de zaak waarin wordt gezegd dat humane insuline niet automatisch de eerste keus voor insuline afhankelijke diabeten zou moeten zijn, verheven is boven elke redelijk vorm van twijfel. (The International Team Residency, Rockefeller Foundation Center Bellagio, April 1996) Dit is in overeenstemming met de regels en ethiek op zorgvuldige toezicht controle als voorgesteld door het ministerie van volksgezondheid en de toezichthouders op de medicijnen.

Suggesties (in aansluiting op die al beschreven zijn in het Bellagio rapport)

1.       Dierlijke insuline zou als eerste gebruikt moeten worden bij nieuwe diabetes patiënten die voor het eerst insuline moeten gebruiken inclusief bij de ouderen. Uitzonderingen kunnen gemaakt worden bij diegenen die een pen moeten gebruiken omdat ze niet goed kunnen zien, sommige kinderen en mensen die eerste type II diabetes hadden.

2.       als patiënten op humane insuline onverklaarbare symptomen hebben zoals depressie, agressief gedrag, psychologische veranderingen, lethargie of spierkrampen, kan het de moeite waard zijn  om 6 maanden lang dierlijke insuline te proberen.

3.       Humane en dierlijke insuline moet beschikbaar blijven in alle landen. Patiënten die onder een goede controle staan en die geen onverklaarbare problemen hebben, moeten niet routinematig worden overgezet op dierlijke insuline.

4.       Medicijn fabrikanten moeten dierlijke insuline geschikt voor pengebruik produceren om op die manier zowel de patiënt als de dokter de kans op een gelijkwaardige keus, te geven [46].

5.       Medicijn fabrikanten moeten opnieuw beginnen met de productie van langwerkende insuline  (vergelijkbaar met ultralente) welke een veel langere traditie heeft van het een vloeiende controle vergleken met de gelijkwaardige humane producten (zoals b.v. ultratard) en zou de niet insuline afhankelijke diabeten in staat stellen te volstaan met een injectie per dag. Een pleidooi voor dierlijke Ultralente is ook in de VS naar voren gebracht [48].

6.       Alle regeringen zouden alle medicijnfabrikanten moeten assisteren om het makkelijker te maken opnieuw licentie te geven aan dierlijke insuline, vooral de ultra-langwerkende insulines.

7.       In landen waar dierlijke insuline helemaal niet meer beschikbaar is, zouden de ministeries van volksgezondheid moeten assisteren met de herintroductie van dierlijke insuline zo snel als mogelijk.

  1. Bellagio rapport 1996

  2. Overzicht van de literatuur