Overzicht van de literatuur over het niet bewust zijn van hypo’s
(gepubliceerd door Dave Groves in 1992)
1921
Sinds insuline wordt gebruikt als behandelmethode van diabetes sinds het in 1921 door Banting en Best is uitgebracht, hebben patiënten problemen met hypo’s (lage bloedsuikers).
1941
Tegen 1941 werd door Lawrence (1) opgemerkt dat de eerste waarschuwingssignalen als zwakheid, flauwte, zweten, warme en koude rillingen, hartkloppingen, dezelfde schijnen te zijn als de symptomen van een dosis adrenaline, en dat de aanvullende symptomen als honger, problemen met zien, dubbel zien en oorsuizingen de eerste symptomen zijn die waarschuwen voor een opkomende hypo (bloedglucose waarden tussen de 50 en 70 mg/dl.) Het is verder bekend, dat als deze symptomen niet herkend worden, zij kunnen worden gevolgd door mentale verwarring die lijkt op dronkenschap, stuiptrekkingen, kortdurende gedeeltelijke verlamming en volledige coma.
Tot slot komt in dit artikel de eerste verwijzing voor naar wat we nu een hypo noemen. Lawrence stelt: “een patiënt kan de ene keer de waarschuwingssignalen herkennen en de volgende keer niets merken van een komende aanval. Het is duidelijk dat dit serieuze gevaren zijn”. Lawrence meldt ook: “….als we het grote aantal onzorgvuldige en domme patiënten bezien dat wordt behandeld met insuline, dan blijven serieuze aanvallen met alle gevolgen van dien, bijzonder zeldzaam.
1962-1981
Er worden verschillende artikelen in verschillende bronnen gepubliceerd over synthetische en/of recombinant DNA bedoeld voor de productie van humane insuline. D. Rabinowitz en anderen rapporteren(2) : “ vetheid vermindert insulinegevoeligheid”.
Riggs (3) rapporteert de investering van Liliy van $ 40.000.000 om de insuline op grote schaal in productie te nemen tegen eind 1982. Om Keen verder aan te halen: de insuline van bacteriën werkte niet anders in het omlaag brengen van de bloedsuikers dan varkens insuline, bij normale menselijke vrijwilligers. Het belangrijkste was dat er geen ongunstige bijwerkingen waren. Chance en anderen rapporteerden gelijkwaardige bevindingen.
Sotos Raptis en anderen rapporteerden (5) “het voelen van hypo’s in de groep die de synthetische insuline (BSI) kreeg toegediend, was duidelijk minder dan de groep die varkensinsuline (PPI) kreeg” Het feit dat deze afname van hypo symptomen was waargenomen in een groep van maar 5 gezonde vrijwilligers en 5 diabetische vrijwilligers is van groot belang.
Gerich (6) rapporteert, “…..synthetische insuline schijnt geen voordeel op te leveren ten opzichte van de tegenwoordige beschikbare varkensinsuline in termen van preventie en behandeling van lypodystrophy, insuline allergie en immuniteit voor insuline.
Goldstein en anderen (7) stellen in een studie dat,”hypoglycemie wordt beschouwd als een serieuze complicatie van insuline therapie….,” en dat “….vaak optredende en zware hypo’s bijna alleen voor komen in patiënten met een goed gecontroleerde diabetes….”
Juli 1987
Peter J. Watkins (8): “Hypoglycemie is het voornaamste risico van insuline behandeling….. Alle diabeten die worden behandeld met insuline die redelijk goed zijn ingesteld, zullen af en toe een hypo ondergaan. In zijn mildste vorm is het niet meer dan een klein ongemak, maar in zijn ergste vorm kan bewusteloosheid optreden en is het zowel een gevaar als iets wat je in verlegenheid kan brengen…. Alle diabeten moeten zorgvuldig ingelicht worden over de oorzaken, symptomen en behandeling van hypo’s. Ideaal zou het zijn als nieuwe diabeten, tijdens hun instructie konden ervaren wat een hypo is”.
Hij gaat verder met het op een rij zetten van de eerste waarschuwing symptomen zoals, schudden, trillen, zweten, het gevoel van naalden in de lippen en de tong, honger, hartkloppingen, hoofdpijn en vervolgens met de serieuzere symptomen van de tweede orde,
Reactie in de hersenen, dubbel zien, problemen met concentratie, onduidelijk spreken en nog ernstiger: verwarring, gedragsverandering, vechtlust en ondeugendheid bij kinderen.
Bewusteloosheid: rusteloosheid samen met zweten; epileptische aanvallen speciaal bij kinderen; gedeeltelijke verlamming."
Hij gaat verder met de verklaring: “De meeste diabeten zijn zich bewust van de vroege waarschuwingssignalen van een hypo en zijn in staat suiker te nemen voordat serieuze symptomen zich ontwikkelen. Bij mensen die langer diabetes hebben, is de tendens dat de eerste waarschuwingssignalen niet optreden, en patiënten ontwikkelen dan meer serieuze problemen. Alhoewel dit gebrek aan waarschuwing wordt toegeschreven aan autonome neuropathie, twijfel ik of dit in het algemeen het geval is…”
Oktober 1982
R.B. Tattersal en anderen rapporteren (9) Hypoglycemie is de meest voorkomende complicatie van de behandeling met insuline, maar er is weinig bekend over de werkelijke invloed. Bijvoorbeeld, in 1977, het argument dat verbeterde controle zou kunnen leiden tot een toename van het ziekte en sterftecijfer vanwege hypoglycemie, kon noch weerlegd noch staande gehouden worden doordat de basis informatie ontbrak.” Ze gaan verder met bespreken waarom informatie over hypo’s moeilijk te verkrijgen en onbetrouwbaar is. De resultaten laten zien dat bij 37,4% van de ziekenhuisopnames vanwege hypo’s, geen reden gevonden kon worden, 13,7%was vanwege verandering in de insuline hoeveelheid en 8,9% door verlies van bewustzijn.
Begin 1983
C. Goldgewicht en anderen rapporteren (10), “……...dunnere patiënten hebben ernstigere reacties….”
Januari 1985
De PDR (physician’s Desk Reference) onder alle preparaten van de humuline van Lilly verklaart onder andere, De eerste symptomen van een insuline reactie komen gewoonlijk plotseling en kunnen bestaan uit vermoeidheid, zenuwachtigheid of beverig worden, hoofdpijn, snelle hartslag, misselijkheid en koud zweet.
Een paar patiënten die een hypo hadden nadat ze waren overgegaan op humuline rapporteerden dat hun eerste waarschuwingssymptomen minder uitgesproken waren dan wanneer zij dierlijke insuline gebruikten.
[noteer dat dit precies overeenkomt met de bevindingen gerapporteerd door Sotos Raptis en anderen (5) en dat het mogelijk is dat Lilly zo’n waarschuwing op het eerste flesje dat commercieel in de VS is verkocht, dit is hoe dan ook de oudste bijsluiter die uw onderzoeker kon vinden.]
januari 1986
de American Hospitel Formulary Service “drug information 86 Listings” onder 68:20:08 AntiDiabetic Agents op bladzijde 1564 verklaart, bij varkens insulines, “…Let op:…hypoglycemische reacties zijn ook gerapporteerd bij patiënten die zijn overgeschakeld van runder- naar varkensinsuline of van gemengde runder of van runder naar gemengde runder/varkens insulines… Symptomen van hypo’s manifesteren zich gewoonlijk als de toegediende insuline zijn piek bereikt en kunnen bestaan ut honger, bleekheid, vermoeidheid, matige of overvloedige transpiratie, hoofdpijn, misselijkheid, verdoving van de mond, prikkeling in de vingers, beven, zwakheid van de spieren, wazig of dubbel zien, lage lichaams temperatuur, ongecontroleerd geeuwen, geïrriteerdheid, geestelijke verwarring, versnelde hartslag, oppervlakkige ademhaling en verlies van het bewustzijn.
Begin 1986
W. Berger en B. Althaus rapporteren (11) het bestaan van “niet voelen aankomen van hypo’s” met humane insuline
Begin 1987
6 jaar nadat Raptis en anderen (5) hun onthullingen deden over veranderend, verminderd en daarom misschien verloren gegane eerste waarschuwingssignalen van hypo’s, ten minste 2 en meer waarschijnlijk 3,5 jaar nadat Lilly het potentiële verlies van de vitale eerste waarschuwingssignalen voor ernstige hypo’s heeft onthuld, zegt Squibb/Novo/Nordisk niets over de potentiële vermindering van symptomen bij het overschakelen op hun novolin. In een grove poging Lillys markt aandeel in de VS op het gebied van humane insuline over te nemen, is het enige wat zij zeggen dat de eerste waarschuwingssignalen van een insuline reactie plotseling komen. Zij kunnen bestaan uit koud zweet, vermoeidheid, zenuwachtigheid of beverig worden, snelle hartslag of misselijkheid. PPI geeft als laatste aanpassingsdatum 10/86. [N.B. deze lijst van Novolin is een redelijke lijst voor dierlijke insuline maar is volledig incorrect voor humane insuline. Ed.]
21 april 1987
Teuscher en Berger rapporteren (12) hun ervaringen met 3 patiënten die overgegaan zijn van runder/varkens insuline op de humane insuline van Novo (gerapporteerd in het artikel en vermoedelijk aan Novo-Nordisk) en de eigenaardige en zware hypo’s die ze met deze patiënten hebben meegemaakt. Deze ongunstige reacties zijn gerapporteerd op het moment dat zij optraden, 3 in 1985(inclusief een auto ongeluk en het teruggaan op varkensinsuline waarna de normale waarschuwingssignalen terugkeerden.) 4 in 1986 waarvan de laatste fataal was, en 1 begin1987. De presentatie haalt de beschikbare waarschuwingen in 1987 van Lilly aan en merkt hun afwezigheid in Europa op. De studie gaat verder met het onderzoeken van 315 patiënten waarvan 205 op humane insuline (Novo, Lilly, nordisk) en 109 op runder/varkens of varkensinsuline(Novo, nordisk) tussen september 1986 en februari 1987. 176 patiënten (van de 206 op humane insuline) werden overgezet tussen 1983 en 1987 en 30 waren begonnen met humane insuline. 36% van de patiënten rapporteerden een verlies van de eerste waarschuwing symptomen. De schrijvers concluderen: “Het verlies van het hypo gevoel bij bloeglucosewaarden tussen de 1 en 3mmol/l [18-53mg/dl] is een karakteristieke bevinding bij patiënten behandeld met humane insuline……. Het algemeen welbevinden van deze patiënten lijkt soms te verbeteren doordat het lijkt of er minder vaak hypo’s voorkomen. Deze waarneming is belangrijk voor mensen die auto rijden…….
De enige universeel geaccepteerde goede kant van humane insuline is de regeling van de paar patiënten die allergisch zijn voor dierlijke insuline. Dit lijkt een kleine winst vergeleken met het mogelijke verlies van hypo signalen en de levensgevaarlijke situaties die het gevolg kunnen zijn van het niet aanvoelen van hypo’s. Daarom zijn we bezorgd over de duidelijke marketing inspanningen die de fabrikanten doen om de artsen en patiënten ervan te overtuigen over te schakelen van dierlijke op humane insuline. [Het artikel citeert talrijke studies van 1983 tot 1987 die het probleem behandelen en het is toegevoegd zodat u het kunt naslaan want het behandelt talrijke gevallen die letterlijk hetzelfde zijn als het mijne.]
Tattersal en anderen rapporteren (13) in een studie of de activiteit van adrenaline al dan niet verantwoordelijk is voor het niet aanvoelen van hypo’s, “Onze studie laat zien dat bij een mild stadium van een hypo, die personen die de lage bloedsuiker herkenden, de personen waren met de duidelijk stijging in de circulatie van adrenaline en met vertoning van kenmerken van activering van het sympathisch zenuwstelsel. Daartegenover stonden de patiënten die onbewust bleven van de lage bloedsuiker, die hadden een kleiner toename van de adrenaline en geen symptomen of tekenen………….”
In de studie van Sussman en collega’s (14) hadden slechts 5 van de 44 patiënten een reactie van het sympathisch zenuwstelsel gedurende een kunstmatig opgewekte hypo. [NB Sussman’s 44 gebruikten allemaal dierlijke insuline terwijl de 15 van Tattersal allen humane Actrapid van Novo gebruikten, het equivalent van hun Novolin uit de VS, en we zien dat 73% zich niet bewust is van de hypo in de groep van Tattersall en maar 11% in de groep van Sussman. [De schrijvers verzuimen deze waarneming te doen.] Ze gaan verder met verklaren dat “gedacht wordt dat abnormale toename van adrenaline met verlies van hypo signalen gedurende een hypo, alleen kan voorkomen bij een reeds lang bestaande diabetes met neuropathie van het autonome zenuwstelsel. Hoe dan ook, de meeste van onze patiënten (sinds 30 tot 33 jaar diabeet) hadden een verminderde reactie, suggererend dat verminderde sympathische reacties gedurende een hypo normaal kunnen zijn bij patiënten die met insuline behandeld worden…” [NB humane insuline wordt hier niet perse genoemd als de oorzaak, alhoewel het de meest duidelijke bron is van de voornaamste verandering in de medische theorie, dat dit artikel suggereert.] Zij concluderen, “Wij geloven dat de voornaamste oorzaak van zware hypoglycemische episodes die diabeten met verminderde adrenaline reactie, tegenkomen, voortkomen uit een niet op tijd herkennen van een lage bloedglucose, waardoor niet op tijd gecorrigeerd kan worden.” [NB niet herkennen van hypo’s nog eens gedefinieerd]
April 1989
Frank Lesser rapporteert (17) naast aanleiding van rapporten van de gerechtelijke toxicoloog Dr. Patrick Toseland dat het aantal doden door een hypoglycemische reactie in Engeland is toegenomen van 2 in 1985 tot 9 in 1988 en 17 in de eerste helft van 1989 en dat ten minste de helft patiënten waren die van dierlijke insuline waren overgeschakeld op humane insuline. Het artikel gaat verder door nog eens het feit te onderstrepen dat Lilly patiënten sinds ten minste 1987 heeft gewaarschuwd voor dit probleem terwijl Novo dat niet deed. Maar dat Nordisk Wellcome (Squibb-Novo-Nordisk Britain) eind 1989 was begonnen om gelijkaardige waarschuwingen uit te brengen na een discussie in maart met het Britse comité behandelend de veiligheid van medicijnen.
Oktober 1989
Bill Richards, hoofredacteur van Wall Street Journal rapporteert (18) over de bevindingen van Toseland en verklaart dat de FDA “fabrikanten nu reeds verplicht omin de bijsluiters van de insuline waarschuwingen op te nemen voor de minder duidelijke symptomen bij humane insuline dan bij de dierlijke producten.
R.J. Heine en anderen, rapporteren (19) een statistisch kenmerkend verschil in Adrenergic symptomen p < 0,05, versnelde hartslag p < 0,05, en noradrenaline p < 0.05 vastgesteld in 8 gezonde patiënten. De varkens insuline veroorzaakt meer symptomen, snellere hartslag en meer noradrenaline. Hun gegevens suggereren ook een toename van symptomen in de hersenen en adrenaline productie bij varkensinsuline vergeleken met de humane insuline maar deze resultaten zijn honderd procent zeker
Ze concluderen, “De fysisch-chemische karakteristieken van humane en varkens insuline zijn verschillend. Varkensinsuline is beter oplosbaar in vet dan humane insuline en zou verder in de bloed hersen barrière kunnen doordringen. Dit kan het geconstateerde verschil in de autonome reactie verklaren.
1990
Dr. Robert J. Moss, Pharm. D. as Associate Director, van de Professional Services van Novo Nordisk Pharmaceutical Inc. brengt vrijwaring certificaten in omloop bij alle apotheken in de VS die Novo insulines verkopen. Vrijwaring voorkomt claims of processen tegen persoonlijke schade als resultaat van het gebruik van de Novo nordisk standaard insulines,
1991
Er is een enorme hoeveelheid artikelen gepubliceerd die “bewijzen” dat humane insuline gelijkwaardig is aan varkensinsuline. Alle bewijzen zijn hoe dan ook niet helemaal waar. Verschillende laten de resultaten zien die we al eerder hebben laten zien, maar zijn niet geldig vanwege hun gebrek aan statistische waarde, de meeste gebruiken hypo symptomen die niet zijn genoemd in de PPI’s en sommige bedenken zelfs nieuwe symptomen of gebruiken zelfs bewusteloosheid als een symptoom. De meeste van de “nieuwe” symptomen zijn symptomen die de insuline gebruikende patiënt per definitie niet zou kunnen herkennen of symptomen die er toe zouden neigen de patiënt er van te weerhouden om de nodige corrigerende actie te ondernemen.
November 1991
Ely Lilly en Company Pharmaceutical Division mailt een brief naar alle gecertificeerde mensen die diabetes opleidingen verzorgen in de VS om het op te nemen tegen Novo Nordisk. De brief eist o.a. dat het promotiemateriaal van Novo voor hun nieuwe biosynthetische (als tegenhanger van semi synthetisch) humane insuline, niet voldoet aan de door USP goedgekeurde etiketten voor alle humane insuline producten.