Dr. Doina Pleºca*, dr. Raluca Teleanu**, prof. dr. Dimitrie Dragomir*
*Clinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „ Dr. Victor Gomoiu”, Bucureºti
** Rezident de neurologie pediatricã, Clinica de Neuropsihiatrie infantilã, Spitalul Clinic „Obregia”, Bucureºti
Rezumat
Autorii abordeazã un capitol din neurologia pediatricã deosebit de interesant prin aspectele etiopatogenice, anatomopatologice ºi clinice.
Tulburãrile de migrare neuronalã reprezintã substratul a numeroase manifestãri neurologice ( convulsii, retard psihomotor, dismorfism etc) greu de elucidat în absenþa unor investigaþii neuroimagistice. Dezvoltarea continuã a tehnicilor imagistice (tomografie computerizatã, rezonanþa magnericã, tomografia cu emisie de pozitroni, studiul metabolismului cerebral etc.) au deschis un nou drum în studierea anomaliilor de dezvoltare, diferenþiere ºi migrare neuronalã.
Articolul trece în revistã cele mai recente date din literatura de specialitate referitoare la clasificarea anomaliilor de migrare neuronalã, aspectele anatomopatologice, precum ºi date de etiopatogenie. În continuare sunt prezentate cele mai reprezentative sindroame neurologice care asociazã anomalii de migrare neuronalã.
1.DEFINIÞIE:
1.1 MIGRAREA NEURONALÃ: reprezintã procesul prin care milioane de celule nervoase “se deplaseazã” de la locul lor de origine (zonele ventriculare ºi subventriculare), la sediile lor definitive din SNC, unde vor rãmîne pe parcursul întregii vieþi. Aceste evenimente se petrec în cursul vieþii intrauterine (în lunile de gestaþie 3-5), conform unui model definit. Migrarea neuronalã poate fi detectatã în anumite arii ale cortexului mai devreme de 2 luni, uneori ºi dupã 5 luni de gestaþie.(Volpe J.,1995)
Principalele momente ale migrãrii neuronale sunt schematizate în tabelul I.
Tabelul I. Migrarea neuronalã la nivelul cortexului cerebral
(dupã Volpe J.,1995)
neuronii migreazã ghidaþi de radiaþiile gliale
unitãþile proliferative aflate în zona ventricularã migreazã de-a lungul radiaþiilor gliale pentru a forma coloanele neurale ontogenetice ale cortexului cerebral
migrarea prin zona neuronilor subcorticali unde primesc aferenþe talamo-corticale si cortico-corticale este foarte importantã pentru dezvoltarea ulterioarã, avînd rol in sinaptogenezã
neuronii ajunºi primii (mai devreme) vor lua poziþii profunde iar neuronii ajunºi mai tîrziu vor avea poziþii superficiale – model ”inside-out”
|
Caracteristicile majore ale migrãrii celulare la primate au fost pentru prima datã studiate de cãtre Rakic P. ºi Sidman R (1971), prin tehnici de microscopie electronicã ºi metode autoradiografice. Mai recent, informaþii asupra mecanismelor migrãrii s-au obþinut prin metode imunocitochimice ºi retrovirale.
În prezent sunt descrise douã tipuri de migrare neuronalã: migrarea radialã ºi migrarea tangenþialã.
Migrarea radialã. La nivelul cortexului cerebral migrarea radialã a celulelor din zonele ventriculare ºi subventriculare reprezintã mecanismul principal de formare a scoarþei cerebrale ºi a structurilor nucleare profunde.
În sãptãmîna a–7-a de gestaþie are loc proliferarea neuronilor tineri din zona germinalã (stratul subependimar al pereþilor ventriculilor laterali) ºi generarea radiaþiilor gliale. Acestea din urmã se dezvoltã dinspre zonele ventriculare (locul lor de formare) spre suprafaþa glialã, unde dau naºtere unor prelungiri care formeazã o membranã glialã. Astãzi se cunoaºte cã radiaþiile gliale reprezintã o prezenþã tranzitorie la nivelul SNC, care pe lîngã rolul de ghidaj al neuronilor, contribuie la organizarea columnarã a scoarþei cerebrale ºi se suspicioneazã cã în final se tranformã în astrocite ºi probabil în oligodendroglii.(Bentivoglio M, 1999).
Urmeazã o etapã importantã în care un prim grup de celule neuronale tinere migreazã de-a lungul radiaþiilor gliale pentru a forma un singur strat celular, numit “prescoarþa cerebralã” (“preplate”). Acest strat neuronal unic va fi împãrþit, de cãtre neuronii migraþi ulterior, într-un strat superficial (la nivelul zonei marginale) ºi un strat profund format din neuroni subcorticali “subplate neurons”cu rol crucial în organizarea SNC. Neuronii subcorticali sunt aºa numite “celule cu moarte programatã” întrucît dupã ce îºi îndeplinesc funcþia încep sã disparã (procesul începe în trimestrul trei de sarcinã ºi se încheie în luna a6-a de viaþã postnatalã).
Migrarea neuronalã propriu-zisã are loc într-o secvenþã precisã, astfel neuronii ajunºi mai devreme ocupã poziþii profunde, cei migraþi mai tîrziu, poziþii superficiale, conform unui model “inside-out”(figura 1).
Migrarea tangenþialã. La nivelul cortexului cerebral s-a descris ºi un alt tip de migrare neuronalã, numitã tangenþialã, în care celulele cu originea în zonele germinative olfactorii migreazã de-a lungul suprafeþei creierului ºi apoi spre interior formînd stratul subpial granular. Prezenþa acestui strat este tranzitorie, atingînd un peak în trimestrul doi pentru ca în trimestrul trei de sarcinã sã disparã. Se presupune cã aceste celule iau parte la formarea straturilor superficiale ale cortexului, dar acest lucru nu a fost demonstrat pînã în prezent (Volpe J., 1995).
1.2 TULBURÃRI DE MIGRARE NEURONALÃ
Alterarea procesului normal de migrare neuronalã duce la malformaþii cerebrale reunite sub terminologia de tulburãri de migrare neuronalã.
Cauzele inhibãrii procesului de migrare neuronalã sunt multiple: infecþioase, vasculare (leziuni ischemice care produc leziuni ale fibrelor radiare gliale, ale stratului molecular), toxice (exogene ºi endogene) ºi genetice.
În trecut, tulburãrile de migrare neuronalã erau descrise doar de anatomopatolog, cu ocazia efectuãrii necropsiilor ºi din acest motiv erau considerate incompatibile cu viaþa. Apariþia metodelor imagistice moderne de investigaþie (în mod special a imageriei prin rezonanþã magneticã) a permis stabilirea diagnosticului “in vivo”.
2.CLASIFICAREA TULBURÂRILOR DE MIGRARE NEURONALÃ
Datoritã faptului cã diferitele stadii ale formãrii cortexului sunt în fapt interdependente ºi uneori suprapuse în timp, este greu de efectuat o clasificare unitarã a tulburãrilor de migrare. În tratatele clasice de neuropatologie - “Developmental Neuropathology” - Friede R.L (1989) ºi “Greenfield's Neuropathology”-Harding B.(1992)- reunesc sub denumirea genericã de “displazii ale cortexului cerebral urmãtoarele afecþiuni (tabelul II):
Tabelul II. Displazii corticale (dupã Friede R.L ºi Harding B.N)
Agiria -Pahigiria
Polimicrogiria
Heterotopii neuronale
Displazia corticalã focalã
|
În 1995, Volpe J. clasificã tulburãrile de migrare neuronalã în ordinea severitãþii lor (tabelul III) astfel:
Tabelul III.Tulburãrile de migrare neuronalã (dupã Volpe J.,1995)
Schizencefalia
Lisencefalia -Pahigiria
Polimicrogiria
Heterotopii neuronale
Disgenezii (displazii) focale cerebrocorticale
Agenezia de corp calos poate acompania aceste boli.
|
Aicardi J.(1998) propune o nouã clasificare (tabelul IV):
Tabelul IV Tulburãrile de migrare neuronalã (dupã Aicardi J.,1998)
Heterotopii periventriculare
-nodulare
-laminare
Heterotopii subcorticale -nodulare
-laminare
Lisencefalia (agiria)
Pahigiria
Polimicrogiria
Migrarea în exces (heterotopii meningeale glioneurale)
|
Aicardi J. nu include în categoria tulburãrilor de migrare neuronalã displaziile corticale focale, considerînd cã acestea reprezintã mai mult o tulburare de organizare neuronalã. Legat de acest aspect, pãrerile în literaturã sunt diferite, însã cei mai mulþi autori (Taylor D.ºi colab.1971, Kuzniecky R-1991,Cotter D ºi colab.-1999) includ displaziile corticale focale între tulburãrile de migrare neuronalã.
3. ANOMALII ANATOMICE
Descrierea anomaliilor anatomice are la bazã clasificarea lui Volpe J.din 1995.
3.1 COMPLEXUL AGIRIE -PAHIGIRIE (LISENCEFALIA)
Termenul lisencefalie semnificã absenþa dezvoltãrii girusurilor ºi a ºanþurilor la nivel cortical, adicã un cortex neted “smooth brain”. Termeni sinonimi acestuia sunt agiria sau lisencefalia completã.
Pahigiria sau lisencefalia incompletã se caracterizeazã prin prezenþa unor girusuri mari ºi late.
Complexul agirie-pahigirie este un termen preferabil celui de lisencefalie, deoarece aspectul anatomic de creier neted (agiric), apare doar în cazuri extreme. În majoritatea situaþiilor sunt prezente câteva sulcusuri, mai mult aspectele de pahigirie pot coexista cu cele de polimicrogirie.
Lisencefalia apare ca o consecinþã a alterãrii migrãrii neuronale care se produce între a 7-a ºi a 23-a sãptãmânã de gestaþie.
În decursul anilor au fost propuse mai multe clasificãri ale complexului agirie–pahigirie. Dintre acestea vom prezente pe cele mai importante.
În 1994 Dobyns W.B ºi colab. descriu 4 tipuri de lisencefalie (I-IV), dupã numãrul de sulcusuri vizibile la imageria prin rezonanþa magneticã. Numai tipul I corespunde termenului de lisencefalie, celelalte fiind forme de pahigirie. Guerrini R. ºi colab.(1996) revizuiesc aceastã clasificare ºi descriu 5 tipuri de lisencefalie (tabelul V).
Tabelul V. Clasificarea morfologicã a complexului agirie-pahigirie
(dupã Guerrini R. ºi colab.-1996)
Gradul¤tipul lisencefaliei Descriere
Agirie completã (la examinarea imagisticã sau detectatã necroptic)
Agirie întinsã cu cîteva sulcusuri la nivelul polilor frontal ºi temporal, uneori ºi la nivelul suprafeþei mediale ºi bazale a lobilor frontali
Arii extinse de agirie ºi pahigirie. Pahigiria este localizatã la nivelul regiunii frontale. Agiria este localizatã la nivel centro-parietal.
Pahigirie extinsã (lipsa zonelor agirice).
Arii simetrice de pahigirie intricate cu zone cu giraþie aparent normalã.
---------------------------------------------------------------------------------------
În 1996 Barcovich A.J. descrie 5 tipuri de lisencefalie: lisencefalia tip I-lisencefalia clasicã Bielschowski; lisencefalia tip II; lisencefalia tip III-microcefalia vera; lisencefalia tip IV- microcreierul radiar ºi lisencefalia tip V-polimicrogiria difuzã.
3.1.1 Lisencefalia tip I-lisencefalia clasicã Bielschowski
În acest tip de lisencefalie, creierul este mic, cu foarte puþine girusuri primare, uneori ºi secundare, cu vase cerebrale care în absenþa girusurilor corticali au aspect tortuos (angiografia cerebralã poate fi folositã în diagnostic).
Pe secþiune cortexul este anormal de gros (reprezintã 90% din grosimea emisferului cerebral), substanþa albã este subþire ºi apare ca o “panglicã” în jurul ventriculilor, ºanþurile silviene sunt orientate vertical. În totalitate creierul are aspectul cifrei “8” (figura 2,3)
Din punct de vedere anatomic cortexul este format tipic din 4 straturi:
-stratul superficial, subþire, cu numãr redus de neuroni; acest strat corespunde stratului molecular în cortexul normal;
-stratul celular, cu celule piramidale mari, care în mod normal apar în straturile profunde ale cortexului;
-strat acelular sau paucicelular, subþire, format aproape în totalitate din substanþã albã;
-strat profund, gros format din neuroni ectopici, consideraþi ca fiind celule neuronale tinere oprite în migrare, cu dispoziþie columnarã excesivã.
La nivelul cortexului cu lisencefalie completã cei mai mulþi neuroni din straturile celulare sunt orientaþi anormal, cu dendrita apicalã în jos sau oblic.
Modificãrilor girale ºi parenchimatoase, li se poate asocia colpocefalia (dilataþia trigonului ventricular, a coarnelor temporale ºi occipitale ale ventriculilor laterali). Dilatarea trigonului ºi a coarnelor occipitale apare datoritã hipoplaziei sau absenþei corpului calos, precum ºi insuficientei dezvoltãri a ºanþurilor calcarine. Dilatarea coarnelor temporale se datoreazã lipsei inversiunii hipocampului.
Datoritã anomaliilor descrise cortexul lisencefalic aratã ca acela al unui fãt de 12-13 sãptãmâni. În afara anomaliilor corticale sunt descrise ºi anomalii la alte niveluri ale SNC cum ar fi ectopia nucleilor olivari sau anomalii ale nucleilor dinþaþi.
Pahigiria se caracterizeazã prin prezenþa unor girusuri mari ºi late. Aspectele anatomice ale pahigiriei sunt asemãnãtoare cu cele descrise în lisencefalia tip I, dar leziunile sunt moderate. Pahigiria poate prezenta aspect focal sau difuz. Aspectul focal (ca cel din lisencefalia incompletã) se poate întâlni în orice zonã corticalã.
Pahigiria difuzã (fig. 4) se asociazã frecvent cu zone agirice, având un aspect tipic în zona parieto-occipitalã ºi mai puþin tipic în regiunea lobilor frontali ºi temporali (Barcovich J-1996).
În ariile pahigirice cortexul este îngroºat, prezintã sanþuri (sulcusuri) superficiale ºi girusuri largi.
La microscopia opticã aspectul este asemãnãtor lisencefaliei tipI, cu deosebirea cã în straturile II ºi IV sunt prezenþi neuroni mici iar stratul paucicelular profund lipseºte, indicând faptul cã migrarea neuronalã a continuat pânã într-o etapã mai avansatã (fig. 5).
3.1.2 Lisencefalia tip II
Clasic tipul II de lisencefalie se prezintã ca sindrom Walker - Warburg. În prezent, în categoria lisencefaliilor tip II se încadreazã ºi distrofia muscularã congenitalã Fukuyama alãturi de alte sindroame asociate.
Cortexul este lipsit în totalitate de sulcusuri ºi suprafaþa lui are aspect granular, deºi pot fi prezente arii microgirice nestratificate (fig. 6).
Foiþele meningeale sunt groase, cu aspect lãptos, datorat proliferãrii mezenchimale masive, în special la nivelul trunchiului cerebral. În 95% din cazuri este prezentã hidrocefalia datoratã anomaliilor meningeale care determinã obstrucþii la nivelul cisternelor sau stenoze apeductale. Dilataþia ventricularã se diferenþiazã de colpocefalia din cadrul lisencefaliei clasice prin faptul cã implicã ºi ventriculii III-IV ºi determinã macrocefalie. Caracteristic acestui tip de lisencefalie este prezenþa, în 25-35% din cazuri, a encefalocelului posterior ºi malformaþii cerebelare (agenezie sau hipogenezie vermianã), iar în 50% din cazuri malformaþie Dandy-Walker completã.
La microscopia opticã se observã o dezorganizare completã a arhitecturii scoarþei cerebrale constând din cortex format din celule fusiforme orientate incomplet, separate de trabecule fine de þesut gliomezenchimal (ce provin din meningele gros ºi fibros). Multiple insule de substanþã cenuºie heterotopicã sunt aliniate paralel cu suprafaþa cortexului, separate de acesta printr-un strat subþire de substanþã albã (acelular), care conþine vase sangvine subþiri aliniate tangenþial. Aceste anomalii rezultã dintr-o masivã ºi excesivã migrare a precursorilor neurogliali prin membrana limitantã pialo-glialã distrusã.
În literaturã unii autori (Barth p-1987, Dobyns W.ºi colab.-1989,Santavouri P.-1989,Yoshioko M.-1991) descriu similitudini între sindromul Walker-Warburg ºi distrofia muscularã congenitalã Fukuyama. Acestea constau în prezenþa distrofiei musculare congenitale la unii pacienþi cu sindrom Walker-Warburg ºi a aspectului de liencefalie tip II cu hipomielinizare a substanþei albe la pacienþii cu distrofie muscularã congenitalã Fukuyama (fig.7).
3.1.3 Lisencefalia tip III-Microcefalia vera
Macroscopic creierul este microcefalic, prezintã un cortex subþire, ºanþuri puþin adânci ºi substanþã albã mult redusã în volum.
Microscopic se deceleazã o depleþie neuronalã severã care intereseazã straturile II ºi III corticale (fig. 8)
3.1.4 Lisencefalia tip IV- Microcreierul radiar
Termenul de microcreier radiar (fig.9) a fost atribuit unui grup de pacienþi nãscuþi la termen care prezentau o marcatã reducere a dimensiunilor creierului în ciuda unui model giral normal, absenþa distrucþiilor sau a gliozei, grosime corticalã normalã ºi laminare corticalã normalã (Evrard P.ºi colab.-1989).
3.1.5 Lisencefalia tip V-Polimicrogiria difuzã
Polimicrogiria difuzã reprezintã un tip de lisencefalie care afecteazã cortexul în totalitate (fig.10).
Creierul este mic, iar pe secþiune cortexul este uºor îngroºat, prezentând “ondulaþii” (“bumpy”) neregulate. Substanþa albã este hipomielinizatã iar ventriculii sunt dilataþi.
Acest tip de lisencefalie se diferenþiazã de tipul II de lisencefalie pe baza absenþei modificãrilor la nivelul corpului calos, precum ºi pe aspectul “ondulat” al cortexului, spre deosebire de cel neted din sindromul Walker-Warburg (Barcovich J.-1996)
.
3.2 POLIMICROGIRIA
Se caracterizeazã prin prezenþa unui numãr mare de plicaturi mici la nivelul scoarþei cerebrale, cu girusuri multiple dispuse aglomerat. Aspectul macroscopic al creierului este asemãnãtor unei “conopide” (Raybaud C ºi colab.-1996). Polimicrogiria poate avea caracter difuz dar s-au descris ºi cazuri de polimicrogirie focalã, corespunzãtor unor teritorii arteriale, mai ales în teritoriul arterei cerebrale medii (volpe J-1995, Raybaud C ºi colab.-1996).
În prezent sunt descrise douã varietãþi de polimicrogirie: stratificatã ºi nestratificatã. 3.2.1 Polimicrogiria nestratificatã
Este forma cea mai comunã de anomalie de migrare, fiind regãsitã în sindromul Zellweger (cerebro-hepato-renal).
La microscopia opticã se observã prezenþa unui singur strat celular între substanþa albã ºi stratul molecular superficial. Acesta conþine câteva celule piramidale mari (asemãnãtoare cu cele prezente în stratul V al cortexului normal). Sub acest strat paucicelular sunt prezente zone de heterotopie neuronalã formate din neuroni mici piramidali ºi neuroni granulari. Heterotopiile neuronale sunt aranjate în substanþa albã în formã columnarã, aparent lipite de radiaþiile gliale. Acest tip de polimicrogirie se asociazã cu alte malformaþii cerebrale cum ar fi heterotopii laminare sau agenezie de corp calos.
3.2.2 Polimicrogiria stratificatã (forma clasicã)
Este consideratã de cãtre unii autori ca fiind o tulburare postmigrare neuronalã. Cortexul este format din 4 straturi distincte: stratul molecular-relativ intact, stratul celulelor mici piramidale, stratul paucicelular, gliotic (corespunde straturilor IV ºi V din cortexul normal) ºi stratul profund celular, format din celule piramidale mari aºezate în coloane. Substanþa albã cerebralã este mult mai abundentã decât în lisencefalie.
Forma stratificatã se întâlneºte în schizencefalie, fiind prezentã la nivelul substanþei cenuºii care delimiteazã “despicãtura². (Robain O.-1996).
3.3HETEROTOPII NEURONALE
3.3.1. Heterotopii periventriculare
Sunt reprezentate de grupuri neuronale care nu au migrat, rãmânând în regiunea ependimalã, corespunzãtor zonei proliferative primitive sau s-au oprit din migrare în drumul lor spre suprafaþa cortexului. Mecanismul de apariþie al heterotopiilor periventriculare este insuficient cunoscut.
Se apreciazã cã heterotopiile neuronale pot fi de mai multe tipuri ºi anume: nodulare, laminare, în bandã.
Heterotopiile nodulare periventriculare sunt preferenþial localizate în regiunea posterioarã a creierului uni- sau bilateral. Cel mai frecvent sunt situate în imediata vecinãtate a peretelui ventriculilor laterali protruzionând în cavitatea ventricularã.
Nodulii periventriculari pot fi unici sau multipli ºi se pot asocia cu heterotopii nodulare subcorticale (fig.11)
Aspectul pe secþiune al heterotopiilor nodulare este variabil. Pot fi simple aglomerãri neuronale cu orientare ºi distribuþie dezorganizatã, haoticã, sau pot prezenta un aspect organizat, laminar cu o zonã centralã paucicelularã numitã “zona molecularã” în jurul cãreia sunt prezente straturi concentrice de celule neuronale mari ºi mici (Harding B.-1996)
Sindromul de heterotopie nodularã periventricularã bilateralã X lincat reprezintã o anomalie de migrare neuronalã în care heterotopiile neuronale sunt prezente periventricular bilateral protruzionând de cele mai multe ori spre ventriculii laterali (fig. 12)
Heterotopiile laminare periventriculare sunt descrise ca benzi de celule neuronale periventriculare septate de trabecule fine de substanþã albã, sugerând aspectul de noduli confluenþi. Un strat subþire de substanþã albã le delimiteazã de peretele ventricular.
3.3.2 Heterotopii subcorticale pot fi: nodulare, laminare, în bandã.
Heterotopiile nodulare subcorticale prezintã acelaºi aspect la microscopia opticã cu heterotopiile nodulare periventriculare. Sunt localizate profund la nivelul centrului semioval sau în imediata vecinãtate a girusurilor corticale.
Heterotopiile laminare subcorticale sunt descrise în cadrul sindromului de “dublu-cortex” sau a sindromului cu heterotopie laminarã subcorticalã X-lincat. Acest sindrom a fost descris din punct de vedere anatomo-patologic pentru prima datã de Jakob H.(1936) ºi imagistic de cãtre Barcovich J.(1989). Histopatologic cortexul poate fi aparent normal sau poate prezenta anomaliide giraþie. Sub el se gãseºte un strat subþire de substanþã albã ºi apoi cel de-al doilea cortex format dintr-o bandã de substanþã cenuºie cu aspect de agirie -pahigirie (fig.13 si 14).
Unii autori (Barcovich J.-1996, Harding B.-1996) considerã aceastã anomalie de migrare neuronalã ca fiind o formã uºoarã de lisencefalie.
Investigaþiile neuroimagistice au permis identificarea unor cazuri cu heterotopie în bandã unilateralã ºi heterotopii în bandã parþiale.
3.3.3 Heterotopii superficiale corticale-leptomeningeale
Heterotopiile leptomeningiale sunt de douã tipuri.
Tipul I sau displazia nodularã corticalã, displazia verucoasã, “creier verucos” în care heterotopiile apar microscopooptic ca hernieri ale stratului II al cortexului în spaþiul leptomeningeal, astfel încât la nivelul suprafeþei corticale apar protruzii mici, hemisferice cu diametrul de 1-2mm.
Tipul II este reprezentat de heterotopiile glioneurale. Leziunile constau în prezenþa unor noduli neregulaþi de mãrimi diferite formaþi din astrocite ºi neuroni, situaþi deasupra stratului molecular. Prezenþa lor se pare cã se datoreazã unei migrãri neuronale ºi gliale excesive, în spaþiul subpial ºi subarahnoidian.
3.4 SCHIZENCEFALIA
Termenul de schizencefalie a fost introdus de Yakovlev P. ºi Wadsworth R. în anul 1946. Defectul constã în prezenþa unei discontinuitãþi (despicãturi liniare), delimitatã de substanþã cenuºie, care se întinde pe lungimea unui întreg emisfer, de la ventriculul lateral pânã la nivelul scoarþei cerebrale, cu o continuitate patologicã pialo-ependimalã.
Substanþa cenuºie de la nivelul defectului poartã marca tulburãrii de migrare neuronalã, cortexul la acest nivel fiind subþire, cu aspect polimicrogiric (forma stratificatã), în vecinãtatea lui pot apare heterotopii neuronale mari.
Clasic Yakovlev P. ºi Wadsworth R. descriu 2 tipuri de schizencefalie: tipul I “fused-lip”(cu margini unite) ºi tipul II “open -lip”(cu margini separate, deschise).
În trecut diagnosticul de schizencefalie era stabilit necroptic (fig.15), astfel încât aceastã anomalie se considera cã se dezvoltã bilateral. Introducerea metodelor neuroimagistice moderne a demonstrat cã schizencefalia se dezvoltã ºi unilateral. Localizarea unilateralã este mai frecvent întâlnitã în practica curentã.
Leziunea anatomicã care apare în schizencefalie (uni- sau bilateralã) este localizatã cel mai frecvent la nivelul ºanþului central Rolando dar poate fi prezentã ºi la nivelul scizurii silviene sau mai rar în regiunea occipitalã (fig.16).
Schizencefalia a fost descrisã în cadrul sindromului de Morsier (sindromul de displazie septo-opticã). Acest sindrom a fost descris de cãtre de Morsier în 1956 ºi se caracterizeazã prin prezenþa hipoplaziei nervului optic, la care se asociazã hipoplazia sau absenþa septului pelucid, disfuncþie hipotalamo-hipofizarã (70% din cazuri), schizencefalie ºi/sau heterotopii neuronale (50% din cazuri).
3.5 TULBURÃRI DE MIGRARE NEURONALÃ LOCALIZATE
Se caracterizeazã prin prezenþa unor arii focale anormale, cel mai frecvent de tip polimicrogiric, care pot fi prezente oriunde în cortex. Acestea sunt de multe ori greu de separat clinic sau imagistic de tulburãrile de organizare a sistemului nervos central.
Anomaliile de migrare focale sunt frecvent întâlnite. Se descriu urmãtoarele tipuri:disgenezii bifrontale, disgenezii bioccipitale ºi sindromul perisilvian bilateral congenital (se descriu leziuni caracteristice care constau în prezenþa unui cortex polimicrogiric cu aspect dens în regiunea rolandicã ºi silvianã bilateralã, mai mult sau mai puþin simetric). Acest sindrom este identic cu sindromul Foix-Marie-Chavany dobândit descris la adult, datorat infarctizãrii regiunii operculare anterioare bilaterale.
Sindromul Kallman reprezintã o formã particularã de anomalie de migrare neuronalã. Anomalia anatomicã constã în hipoplazia sau absenþa bulbilor olfactivi ºi girusurilor olfactive. Defectul de migrare intereseazã axonii olfactivi ºi neuronii secretori de gonadotrofin-releasing hormon (GRH) care au originea în zonele olfactive. În mod normal axonii migreazã prin lama cribriformã a etmoidului la nivelul bulbilor olfactivi. Dacã axonii nu ajung la nivelul bulbilor olfactivi, aceºtia nu se vor dezvolta. În sindromul Kallman migrarea acestor celule este blocatã în aria nazalã.
3.6 DISPLAZIA CORTICALÃ FOCALÃ
A fost descrisã pentru prima datã de Taylor D.ºi colab. în anul 1971. Aceastã anomalie se caracterizeazã prin prezenþa unor tulburãri de migrare neuronalã la nivelul substanþei cenuºii ºi albe. În ariile de displazie cortexul este gros, ferm, macrogiric (fig.17)
Histologic aspectul este variabil. Astfel se descrie un aspect de dezorganizare a stratificãrii sau a organizãrii columnare asociat cu heterotopie neuronalã subcorticalã. Alt aspect descris este acela în care se constatã anomalii complexe caracterizate prin prezenþa neuronilor giganþi ºi celule gliale balonizate localizate la nivelul substanþei cenuºii. Neuronii giganþi au diametrul 80µm, ocazional sunt binucleaþi, fiind localizaþi de predilecþie la nivelul substanþei cenuºii ºi albe. Aspectul lor este asemãnãtor celulelor piramidale clasice. Celulele gliale balonizate sunt prezente la nivelul substanþei albe ºi cenuºii. Acestea prezintã o citoplasmã eozinofilicã ºi nuclei mari, uneori multipli. Aceºti nuclei pot prezenta incluziuni intranucleare, constituite dintr-o porþiune de citoplasmã invaginatã în nucleu, aspect ce indicã o activitate metabolicã intensã.
Anomaliile de la nivelul substanþei albe constau în prezenþa heterotopiilor neuronale izolate sau multiple sau a neuronilor ectopici giganþi ºi a astrocitelor mari (Kuzniecky R.-1996).
Displaziile corticale focale sunt clasificate din punct de vedere anatomo-patologic astfel (Kuzniecky R.ºi colab.-1991):
- tipul I cu modificãri în structura cortexului ce constau în rãrirea laminaþiei corticale, fãrã prezenþa celulelor gigante. Aranjamentul columnar al scoarþei este dezorganizat, în anumite zone existând un numãr crescut de neuroni, în timp ce în altele numãrul acestora este scãzut. Uneori neuronii ectopici pot fi prezenþi în stratul molecular sub pia mater.
- tipul II se caracterizeazã printr-o dezorganizare completã, severã a structurii scoarþei cerebrale, sunt prezente celule gigante anormale neuronale ºi astrocitice, precum ºi ectopii neuronale la nivelul substanþei albe. Acest tip de displazie corespunde aspectului histologic descris de Taylor D.
Displaziile corticale focale pot fi observate la orice nivel al cortexului Cele tip I sunt localizate predominant la nivelul lobului temporal, in timp ce displaziile tip II sunt descrise mai ales la nivelul lobului frontal (girusul precentral ºi poscentral).
3.7 MICRODISGENEZII ALE CORTEXULUI CEREBRAL
Reprezintã anomalii de migrare neuronalã greu de clasificat. Aceste anomalii au fost descrise pentru prima datã de Mencke H. ºi Janz D. în anul 1985.
Anomaliile anatomice sunt minore ºi constau în acumularea neuronilor în stratul molecular, neuroni ectopici la nivelul meningelui, accentuarea aranjamentului columnar al cortexului ºi prezenþa unui numãr crescut de neuroni ectopici la nivelul substanþei albe (Robain O.-1996).
4.ETIOPATOGENIE
Procesul complex al migrãrii neuronale poate fi perturbat prin intervenþia mai multor factori. Dintre aceºtia menþionãm factori genetici ºi factori dobândiþi. În funcþie de momentul ºi severitatea intervenþiei agentului cauzal, tulburarea de migrare neuronalã va prezenta un aspect major (agiria-pahigiria, polimicrogiria, unele heterotopii neuronale) sau unul minor (laminaþie anormalã a cortexului, microdisgenezie). Ambele aspecte pot fi localizate, multifocale sau difuze, ºi în mod variabil, asociate.
Performanþele înregistrate în domeniul investigaþiilor neuroimagistice au permis identificarea unui numãr mare de tulburãri de migrare genetic determinate, unele fiind datorate unei deleþii cromozomiale, altele unor mutaþii. Anomaliile genetige afecteazã radiaþiile gliale (adeziunea molecularã între neuroni ºi aceste radiaþii) sau conul de creºtere.
Dintre factorii dobândiþi implicaþi în apariþia acestor anomalii menþionãm infecþiile intrauterine (infecþia cu virus citomegalic ocupã un rol important) ºi tulburãri circulatorii. Orice proces patologic care afecteazã radiaþiile gliale (hemoragie, infarct, infecþie) poate fi o cauzã de apariþie a anomaliilor de migrare neuronalã.
4.1 COMPLEXUL AGIRIE-PAHIGIRIE
Reprezintã un tip de anomalie de migrare neuronalã, cu cauze multiple, în cea mai mare parte determinate genetic.
4.1.1 Lisencefalia tip I-lisencefalia clasicã Bielschowski
Sindroamele care se încadreazã în acest tip de lisencefalie sunt sindromul Miller- Dieker, lisencefalia izolatã ºi sindromul de heterotopie subcorticalã laminarã/lisencefalie X lincat (“dublu cortex”).
La o parte din pacienþii cu sindrom Miller- Dieker s-a detectat prezenþa unor deleþii vizibile la nivelul cromozomului 17p13.3. La ceilalþi pacienþi, folosindu-se tehnici citogenetice ºi tehnica FISH (fluorescent in situ hybridization), s-au observat deleþii submicroscopice (Dobyns W. ºi colab. 1995). Astfel, s-a ajuns la concluzia cã aproape toate cazurile de sindrom Miller–Dieker apar datoritã prezenþei unei deleþii cromozomiale microscopice sau submicroscopice. Prezenþa unor deleþii sau mutaþii la nivelul genei LIS1 de pe cromozomul 17p13.3 poate determina apariþia atât a sindromului Miller-Dieker cât ºi a lisencefaliei izolate. Gena LIS-1 codificã alfa–1–lis proteina care se leagã de alte douã proteine (beta ºi gama) pentru a forma o enzimã citosolicã heterotrimericã care hidrolizeazã FAP (factorul activator plachetar). Mecanismul prin care FAP nehidrolizat afecteazã migrarea neuronalã este insuficient cunoscut (Albrecht U si colab.-1996, Pilz D., Matsumoto N. ºi colaboratorii 1998). Mutaþii la nivelul genei XLIS de pe cromozomul Xq22.3-q23 determinã apariþia lisencefaliei izolate ºi a sindromului de “dublu cortex”/lisencefalie.Gena XLIS codificã o proteina de 40kDa numitã dublucortina, implicatã in dezvoltarea normalã a creierului fetal. Mutaþiile genei XLIS duc la pierderea funcþiei dublucortinei (des Portes V ºi colab.-1998).
O parte din cazurile de lisencefalie tip I se pot datora unor infecþii intrauterine sau unor cauze ischemice (Aicardi J.-1998).
Pahigiria reprezintã o malformaþie asemãnãtoare lisencefaliei, dar mai puþin severã. Amândouã au probabil în comun mai mulþi factori etiologici, dar pânã în prezent nu s-a demonstrat o cauzã precisã de apariþie a bolii.
Straussberg C.ºi colaboratorii (1996) raporteazã într-o familie cu consangvinitate, prezenþa pahigiriei cu transmitere autosomal-recesivã.
4.1.2 Lisencefalia tip II- Sindromul Walker - Warburg
Este consideratã o afecþiune geneticã cu transmitere autosomal recesivã. Gena responsabilã este necunoscutã. S-a sugerat de cãtre unii autori (Williams R.-1984) ºi posibilitatea unei etiologii inflamatorii virale.
4.1.3 Lisencefalia tip III-Microcefalia vera
Termenul de microcefalia vera include mai multe entitãþi clinice sporadice, de cauzã geneticã neprecizatã.
Evrard P ºi colab.(1989) considerã cã acestã anomalie cerebralã este datoratã epuizãrii precoce a zonei germinale.
4.1.4 Lisencefalia tip IV- Microcreierul radiar
Cauza apariþiei acestui tip de lisencefalie este necunoscutã.
4.1.5 Lisencefalia tip V-Polimicrogiria difuzã
Acest tip de lisencefalie a fost observat la unii pacienþi, în cadrul infecþiei congenitale cu virus citomegalic (Barcovitch J.-1996).
4.2 POLIMICROGIRIA
Existã mai multe ipoteze privitoare la etiopatogenia polimicrogiriei. Majoritatea autorilor sunt de acord cã evenimentele care duc la apariþia acesteia se petrec în cursul vieþii intrauterine, mai exact în sãptãmâna 20-23.
Mecanismele implicate în distrucþia straturilor corticale profunde sunt variate. Dintre acestea menþionãm cauze infecþioase (infecþia cu virus citomegalic, toxoplasmoza), vasculare (necroza laminarã secundarã unei insuficiente perfuzii cerebrale), genetice (sindromul cerebro-hepato-renal Zellweger cu transmitere autosomal-recesivã). S-au descris ºi cazuri familiale de polimicrogirie asociatã cu calcificãri corticale.
Alte cauze etiologice care pot favoriza apariþia polimicrogiriei sunt traumatismul sever matern, intoxicaþia cu CO ºi asfixia maternã (Laroche M.-1986, Barth L.-1987).
4.3 HETEROTOPII NEURONALE
Sindromul de heterotopie subcorticalã laminarã/lisencefalie X lincat a fost descris anterior.
Sindromul de heterotopie periventricularã nodularã bilateralã are un mod de transmitere heterosomal dominant. Gena responsabilã de apariþia acestui sindrom se numeºte filamina1. Ea este localizatã la nivelul cromozomului Xq28.(Guerrini R.-1999).
Heterotopia glioneuralã apare frecvent în sindromul de fetopatie alcoolicã ºi în boli mitocondriale.
4.4 TULBURÃRI DE MIGRARE NEURONALÃ FOCALE
Sindromul perisilvian bilateral este probabil datorat unor factori genetici, neprecizaþi încã.
Sindromul Kallman are o determinare geneticã heterogenã, dar frecvent este transmis recesiv X-lincat. Gena rãspunzãtoare de apariþia acestui sindrom (KALIG-1) este localizatã la nivelul cromozomului Xp22.3.
Disgenezia bifrontalã apare ca un sindrom familial.
4.5. DISPLAZII CORTICALE FOCALE
Cauzele de apariþie a displaziilor corticale sunt necunoscute. În apariþia acestui tip de anomalie de migrare neuronalã sunt incriminaþi factori vasculari, infecþioºi ºi toxici, dar nu se poate preciza cu exactitate mecanismul lor de acþiune la nivel cerebral (Volpe J.-1995).
Summary
The authors of this article deal with a most interesting subject from the field of pediatric neurology. Neuronal migration defects are most interesting from the etiologic, pathologic and clinical standpoint and represent the cause of a whole array of neurologic abnormalities (seizures, mental retardation, various dysmorphisms). The cause of these abnormalities is difficult to trace without proper neuroimaging. The continuous progresses of imaging techniques (CAT scan, MRI, PET, SPECT) have opened new possibilities for the study of abnormalities in the development, differentiation and migration of neurons.
The article reviews the most recent date found in the literature, concerning the classification, pathology and etiology of neuronal migration abnormalities. We review the most representative neurologic syndromes associated with neuronal migration abnormalities.
BIBLIOGRAFIE:
Aicardi J. -Disorders of migration , în Aicardi J.(ed):Diseases of the Nervous System in Childhood, Second Eition, p.94-105, Cambridge Unversitz Press, London, 1998.
Albrecht U., Abu-Issa R., Ratz B.- Platelet activating factor acethylhydrolase expression and activity suggest a link between neuronal migration and platelet actovating factor, Dev.Biol., Dec. 15;180 (2), p 579-593, 1996.
Andermann E, Andermann F- X-linked Inheritance in Subcortical Band and Periventricular Nodular Heterotopia; Familial Occurrence of Bilateral Perisylvian Polymicrogyria în Guerrini R. ºi colab.(ed): Dysplasias of Cerebral Cortex and Epilepsy, p.11-16, Lippincott-Raven Publishers, 1996.
Barkovich A.J.-Congenital malformations of the brain în Barkovich A.J. (ed): Pediatric Neuroimaging, Second Edition, p.77-122, Raven Press, New York, 1995.
Barkovich A.J.- Magnetic Resonance Imaging of Lissencephaly, Polimicrogyria, Schizencephaly, Hemimegalencephaly and Band Heterotopia în Guerrini R. ºi colab.(ed): Dysplasias of Cerebral Cortex and Epilepsy, p.11-16, Lippincott-Raven Publishers, 1996.
Bentivoglio M., Mazzarello P.- The history of radial glia, Brain Res. Bull.,Jul 15;49 (5), p.305-315,1999.
Cotter D.R., Honavar M.-Focal Cortical Dysplasia : a neuropathological and developmental perspective, Epilepsy Res, Sep; 36(2-3);p.155-164,1999.
Gambello M.J., Hirotsune S, Wynshaw-Boris A.- Murine modellind of classical lissencephaly, Neurogenetics, May 5;2(2),p77-86,1999.
Guerrini R., Andermann E- Cortical dysplasias, genetics and epileptogenesis, Adv. Neurol.,79, p.95-121,1999.
Guerrini R., Canapicchi R, Dobyns W.B. -Epilepsy and malformations of cerebral cortex, Neurologgia, May, 14 Suppl.3, p.32-47,1999.
Granata T., Battaglia G.- Schizencephaly Clinical Findings în Guerrini R. ºi colab.(ed): Dysplasias of Cerebral Cortex and Epilepsy, p.11-16, Lippincott-Raven Publishers, 1996.
Harding B.- Gray matter heterotopia în Guerrini R. ºi colab.(ed): Dysplasias of Cerebral Cortex and Epilepsy, p.11-16, Lippincott-Raven Publishers, 1996.
Isumi H., Takashima S.,Kakita A.- Expression of the LIS 1 gene product in brain anomalies with a migration disorder, Pediatr. Neurol., Jan; 16(1), p.42-44,1997.
Kuzniecky R.I.- MRI in Focal Cortical Dysplasia în Guerrini R. ºi colab.(ed): Dysplasias of Cerebral Cortex and Epilepsy, p.11-16, Lippincott-Raven Publishers, 1996.
Kuzniecky R.I, Andermann F., Guerrini R- The Congenital Bilateral Perisylvian Syndrome în Guerrini R. ºi colab.(ed): Dysplasias of Cerebral Cortex and Epilepsy, p.11-16, Lippincott-Raven Publishers, 1996.
Lequin M.H., Barkovich A.J.- Current Concepts of cerebral malformation Syndromes, Curr. Opin. Peditr., Dec;11(6); p.492-496, 1999.
Leblanc R., tampieri .-Surgical treatment of focal epilepsy in patiens with schizencephaly în Guerrini R. ºi colab.(ed): Dysplasias of Cerebral Cortex and Epilepsy, p.11-16, Lippincott-Raven Publishers, 1996.
Mizuguchi M., Takashima S., Kakita A.- Lissencephaly gene product. Localization in the central nervous system and loss of immunoreactivity in Miller-Dieker Syndrome, Am.J.Pathol.,Oct;147 (4);p.1142-1151,1995.
des Portes V.,Francis F.,Pinard J.M.- Doublecortin is the major gene causing X linked subcortical laminar heterotopia (SCLH), Hum.Mol.Genet.,Jul;7 (7), p.1063-1070,1998.
des Portes V., Pinard J.M - Anovel CNS gene Required for neuronal migration and involved in X linked subcortical laminar heterotopia and lissencephaly syndrome, Cell, Jan 9;92 (1);p.51-56,1998.
Pitz D.T:, Matsumoto N., Minnerath S.-LIS1 and XLIS (DCX) mutation cause most classical lissencephaly but different patterns of malformation, Hum. Mol. Genet., Dec;7 (13); P.2029-2037,1998.
Robain O- Introduction to the pathology of cerebral cortical dysplasia în Guerrini R. ºi colab.(ed): Dysplasias of Cerebral Cortex and Epilepsy, p.11-16, Lippincott-Raven Publishers, 1996.
Tampieri D., Dubeau F., Leblanc R.-Imaging of heterotopic gray matter în Guerrini R. ºi colab.(ed): Dysplasias of Cerebral Cortex and Epilepsy, p.11-16, Lippincott-Raven Publishers, 1996.
Toyama J, Kasuya H., Higuchi S.- Familial neuronal migration disorder: subcortical laminar heterotopia in a mother and pachygyria in the son, Am. J. Med.Genet., Febr.17;75 (5);p.481-484, 1998.
Volpe J.J-Neuronal Proliferation, Migration and Myelination în Volpe J.J.(ed): Neurologz of the newborn, Third Edition, cap.2; p.43-95;W.B Saunders Company, 1995.
LEGENDA FIGURILOR:
Figura 1:Migrarea neuronalã a neuronilor din zona proliferativã ventricularã spre cortex de-a lungul radiaþiilor gliale- schema imaginatã de Rakic P.
Figura 2:Lisencefalie tip I, tipul agiric -creierul are în totalitate aspectul cifrei “8”.
Figura 3:Lisencefalie tip I, incompletã (tipul pahigiric)-zone de pahigirie la nivelul lobilor frontali.
Figura 4:Pahigirie difuzã-cortexul este îngroºat cu ºanþuri superficiale ºi girusuri largi .
Figura 5:Aspectul cortexului pahigiric comparativ cu cel din lisencefalie ºi cu cel normal la microscopia opticã (schematizat)
Figura 6:Lisencefalia tip II (sindromul Walker-Warburg) - cortex agiric, substanþa albã hipomielinizatã, hidrocefalie internã.
Figura 7:Distrofia muscularã congenitalã Fukuyama -agirie la nivelul polilor occipitali, hipomielinizarea substanþei albe.
Figura 8:Microcefalia vera.
Figura 9:Microcreierul radiar.
Figura 10:Polimicrogiria difuzã- cortex cu girusuri mici dispuse aglomerat.
Figura 11:Heterotopie nodularã periventricularã (stînga) asociatã cu heterotopie subcorticalã nodularã situatã profund în substanþa albã occipitalã (dreapta).
Figura 12:Heterotopie nodularã periventricularã bilateralã-noduli confluenþi bilaterali care protruzioneazã în cavitatea ventricularã
Figura 13:Sindrom “dublu-cortex”(heterotopie laminarã subcorticalã)- sectiune din creier
Figura 14:Heterotopie laminarã subcorticalã (“dublu-cortex”)-secþiune la nivelul lobului occipital
Figura 15:Schizencefalie-piesã anatomopatologicã
Figura 16: Schizencefalie tip II (“open-lip”)-discontinuitate ce se extinde de la nivelul ventriculului lateral la suprafaþa cortexului, conþine lichid cefalo-rahidian
Figura 17:Displazie corticalã focalã- îngroºarea cortexului în regiunea centralã stîngã
.
|